生命科学   2017, Vol. 29 Issue (9): 891-897.  DOI: 10.13376/j.cbls/2017119.
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刘振山, 季哲, 康自珍. Act1介导的IL-17信号通路与自身免疫性脑脊髓炎关系的研究进展. 生命科学, 2017, 29(9): 891-897. DOI: 10.13376/j.cbls/2017119.
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LIU Zhen-Shan, JI Zhe, KANG Zi-Zhen. The role of IL-17-Act1 signaling axis in the pathogenesis of EAE. Chinese Bulletin of Life Sciences, 2017, 29(9): 891-897. DOI: 10.13376/j.cbls/2017119.
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基金项目

国家自然科学基金项目(DK30104150003, DK30104150035);上海高校特聘教授(东方学者)基金(2685721)

作者简介

康自珍,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所研究员,博士生导师,上海高校特聘教授“东方学者”,“浦江计划”人才。2000年在北京大学获得免疫学博士学位,并先后在凯斯西储大学(Case Western Reserve University)和美国克利夫兰医学中心(Cleveland Clinic)从事博士后研究工作。长期从事神经免疫学的研究,即从免疫学的视角研究神经退行性疾病(如多发性硬化、帕金森病和老年痴呆等)的致病机制。在多发性硬化的致病机制研究方面取得重大进展,相关研究发表在Nature NeuroscienceImmunityJ Neuroscience等杂志。研究成果多次被国际著名专业期刊Nature MedicineNature Reviews ImmunologyImmunity专评,证实其研究成果的重要性和同行的极大认可 。

通信作者

康自珍, E-mail: zizhenkang@gmail.com

文章历史

收稿日期:2017-05-12
收修改稿:2017-06-26
Act1介导的IL-17信号通路与自身免疫性脑脊髓炎关系的研究进展
刘振山 , 季哲 , 康自珍     
(上海交通大学医学院上海市免疫学研究所,上海 200025)
摘要:多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是以中枢神经系统(central nervous system, CNS)慢性炎症性脱髓鞘为主要特征的自身免疫性疾病。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)在发病特点和病理学特征上与人类的MS表现非常相似,是研究MS发病机制及治疗的理想的动物模型。辅助性T细胞17 (T helper cell 17, Th17)细胞是CD4+ T细胞的一个重要亚群,主要分泌IL-17 (interleukin-17)细胞因子,在EAE的发病过程中具有重要作用。NF-κB激活剂1 (NF-κB activator 1, Act1)是SEFIR (similar expression to fibroblast growth factor genes/IL-17R)蛋白家族的一员,是IL-17信号通路的连接蛋白。在IL-17的刺激下,Act1通过SEFIR-SEFIR相互作用招募到IL-17受体(IL-17 receptor, IL-17R)上,以调节下游信号通路。对Act1介导的IL-17信号与自身免疫性疾病的关系做一综述,以期为EAE的发病机制研究和治疗提供重要的理论基础和分子靶标。
关键词多发性硬化    实验性自身免疫性脑脊髓炎    Th17细胞    IL-17    NF-κB激活剂1    
The role of IL-17-Act1 signaling axis in the pathogenesis of EAE
LIU Zhen-Shan , JI Zhe , KANG Zi-Zhen     
(Shanghai Institute of Immunology, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China)
Abstract: Multiple sclerosis (MS) is a complex immune-mediated disease of the central nervous system (CNS). Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is an animal model widely used for mechanistic and translational study of MS. T helper 17 (Th17), a distinct subset of CD4+ T cells with signature production of IL-17 (interleukin-17), plays a crucial role in the pathogenesis of EAE. NF-κB activator 1 (Act1), a member of the SEFIR protein family, is a key component in IL-17 signaling pathway. After IL-17 stimulation, Act1 is recruited to IL-17 receptor (IL-17R) through the SEFIR domain. Here, we review the molecular and cellular mechanisms by which IL-17-induced Act1-mediated signaling contribute to EAE.
Key words: multiple sclerosis    experimental autoimmune encephalomyelitis    Th17 cells    IL-17    Act1    

多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是由T细胞介导的、以中枢神经系统(central nervous system, CNS)慢性炎症性脱髓鞘为主要特征的自身免疫性疾病,MS的特征性病理改变是中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块,多位于侧脑室周围,伴反应性胶质增生,也可有轴突损伤。病变可累及大脑白质、脊髓、脑干、小脑和视神经。MS常导致视神经病变、平衡失调、肢体无力、智力减退、失语,甚至瘫痪,严重危害患者健康,降低其生活质量。根据髓鞘脱失原因的不同可将MS划分为4种类型:Ⅰ型为T细胞介导的脱髓鞘,由巨噬细胞直接调节或巨噬细胞毒素参与;Ⅱ型为T细胞和抗体参与的脱髓鞘,是MS最常见的一种类型;Ⅲ型与神经元末端的少突胶质细胞病理相关,神经元末端脱髓鞘并伴随着凋亡;Ⅳ型为原始少突胶质细胞的损伤[1]

MS发病年龄多在20~40岁,其中三十岁是该病的发病高峰期,该类疾病在女性人群中的发病率大于男性人群。MS在欧美等国家属于高发性疾病,发病率为60~200/10万,在日本发病率相对较低,为6~20/10万[2-4]。我国与日本相似,属于低发病区,但随着对MS认识的提高,目前发现的病例已较前增多,尤其在青壮年人群中较为常见。目前在临床上对多发性硬化综合征尚无有效的治疗手段,因此明确MS的发病机理对治疗该疾病具有重要的作用。

1 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)

实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)在免疫学特征、发病特点和病理学特征上与人类的MS表现非常相似,是国际公认的研究MS发病机制及治疗的理想的动物模型,在MS的研究中具有重要意义。EAE模型是一种中枢神经系统性疾病模型,一般通过对小鼠注射髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)和髓鞘蛋白脂质蛋白(proteolipid protein, PLP)或是过继转移EAE小鼠体内的CD4+T细胞(Th1、Th17、Th1+Th17)而诱导产生[5-8]。研究者在临床和动物实验结果的基础上提出了一个“两阶段致病的模型”(two-phase model)(图 1)。第一阶段为诱发阶段:由外周淋巴结抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)将髓鞘蛋白抗原或多肽提呈给辅助性T细胞(T helper cell, Th),其中Th1和Th17细胞被激活并扩增,且能够通过血脑屏障;第二阶段为效应阶段:通过血脑屏障的T细胞在血管周围间隙(perivascular space)被周围的巨噬细胞重新激活,活化后的T细胞分泌细胞因子,Th1细胞分泌干扰素-γ (interferon-γ, IFN-γ),Th17细胞分泌IL-17等。这些细胞因子能够激活周围的神经胶质细胞,包括星形胶质细胞、小胶质细胞等。而神经胶质细胞被激活后分泌促炎症因子(proinflammatory cytokines)和趋化因子。在趋化因子的作用下,更多的炎症细胞通过血脑屏障进入CNS,因而炎症反应被放大,从而导致神经元脱髓鞘和中枢神经系统障碍,最后导致机体的瘫痪。

图 1 EAE发病的两个阶段 注:第一阶段为诱发阶段:在外周淋巴结Th1和Th17细胞被激活并扩增,激活的T细胞通过血脑屏障;第二阶段为效应阶段:通过血脑屏障的T细胞被巨噬细胞重新激活,并分泌细胞因子,这些细胞因子激活周围的神经胶质细胞,最终导致神经元脱髓鞘和死亡。

研究结果显示,Th1和Th17细胞都能够独立地诱导EAE,基于组织形态学和CNS趋化因子谱的不同推断Th1细胞和Th17细胞可能通过不同机制诱导产生不同类型的EAE [9-12]。为了进一步探讨目前对多发性硬化的认识和理解,本文将对Th17细胞相关的IL-17信号通路与EAE的研究进展进行综述。

2 Th17细胞

CD4+T细胞在免疫应答和自身免疫与炎症疾病中具有重要的调节作用,在APC的刺激下,CD4+ T细胞可以分化为Th1、Th2和Th17细胞。Th17细胞最先于2005年被人们认识,其参与炎性反应过程,能分泌其特有的细胞因子IL-17,是不同于Th1、Th2和Tregs的一个独立亚群。Th17细胞可分泌IL-17 (IL-17A)、IL-17F、IL-21、IL-22、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GMCSF)和IL-6等细胞因子,虽然IL-17 (IL-17A)是Th17细胞分泌的代表性因子,近来研究发现其他因子(IL-21和IL-22)在炎症反应的发病中也具有重要的作用[13-16]。除了Th17细胞,CD8+T细胞、γδT细胞、自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)和淋巴组织诱导细胞(lymph tissue inducer cell, LTi)也表达IL-17。

研究发现Th17细胞能够作用于小胶质细胞或内皮细胞以促进血脑屏障(blood brain barrier, BBB)的破坏,随后Th17细胞可侵入到CNS[17]。Th17细胞通过多种方式参与MS的致病过程,包括基质金属蛋白酶以及氧自由基的产生可增加BBB的渗透性[18-19]。在EAE小鼠的CNS中,Th17细胞分泌的IL-17和Th17细胞表面分子Podoplanin (Pdp)也能够参与异位淋巴滤泡的形成[20]。Th17细胞还通过招募骨髓来源的单核细胞(bone marrow-derived monocytes, BMDMs)和CD103+树突状细胞(DC),以及上调APC的MHC Ⅱ和细胞因子等方式调节炎症过程[21-25]

3 IL-17及其受体

IL-17细胞因子家族是由IL-17、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)和IL-17F六个结构相关的亚型组成,其中,IL-17和IL-17F同源性高达60%,主要由Th17细胞产生的,而其他几个成员是由非T细胞产生的;IL-17、IL-17B、IL-17C和IL-17F能够诱导促炎症因子的表达(如在成纤维细胞和腹腔渗出细胞中TNF和IL-1β的表达)和嗜中性粒细胞的迁移,说明该家族成员具有相似的功能;而IL-17E能够促进Th2细胞型免疫应答[26]。IL-17家族各成员与其各自的受体结合激活下游信号通路,其中IL-17是IL-17家族的原型,IL-17可与自身形成同源或与IL-17F形成异源二聚体,以行使其功能。

IL-17受体家族有五个成员:IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE,都为Ⅰ型跨膜蛋白[26-27]。IL-17RA (或IL-17R)是第一个被发现的IL-17受体,广泛表达在造血组织、各类髓样细胞、上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和成骨细胞。虽然目前还没有阐明IL-17的准确受体复合物,但IL-17的受体至少含有两个IL-17RA亚单位和一个IL-17RC亚单位[28-29]。研究发现IL-17RA的敲除能够完全终止IL-17A和IL-17F的活性[30]

IL-17能够增强多种炎症因子和趋化因子的分泌,如IL-8、CXCL1、CXCL6、IL-1b、IL-6、TNF-α、GM-CSF、MIP-2和MCP-1等。IL-17结合IL-17RA和IL-17RC异源二聚体受体,行使其信号通路作用。IL-17信号可激活多种下游通路,包括NF-κB、MAPK和C/EBP等[31-32]。Act1在IL-17信号通路中起重要作用,是IL-17和其受体IL-17R以及下游信号传导之间重要的信号连接分子[33-34]

4 Act1与IL-17信号通路

Li等[35]最先发现和描述了Act1,其被首次发现能够激活NF-κB。Act1有4个结构域:C端SEFIR结构域、两个TRAF结合结构域和N端的螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix)结构域(图 2)。Act1在人类的多种组织中表达,包括胸腺、心脏、肺脏、肾脏、肝脏、结肠和胎盘等组织。Act1在肠炎[33]、肺部感染[36]、类风湿关节炎[37]和肿瘤[38]的形成等过程中起重要的作用。

图 2 Act1结构示意图 注:Act1包含2个TRAF结合结构域(TB1和TB2),调节与TRAF6和TRAF4的相互作用;U-box结构域对靶蛋白(如TRAF6和HuR)的泛素化具有重要的调节作用;SEFIR结构域对Act1与IL-17R的结合是必需的。

Act1与多种TRAF蛋白(tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factor)(包括TRAF2、TRAF3、TRAF5和TRAF6)结合,连接IL-17R和TRAFs,并调节下游信号通路。Act1缺失的细胞无法应答IL-17,显示Act1在IL-17R的下游信号通路中具有重要的作用[34, 39]。IL-17的刺激能够通过SEFIR-SEFIR结构域的互作引起Act1和IL-17R结合,进一步结合TAK1 (TGFβ activated kinase 1)和TRAF6,导致下游信号NF-κB的激活[28, 34, 36, 40]。Liu等[41]进一步发现,Act1蛋白SEFIR结构域上的coiled-coiled (CC) loop直接和IL-17RA结合,CC loop对Act1与IL-17RA的相互作用,以及IL-17和IL-25依赖的信号通路具有重要作用。Boisson等[42]研究发现,Act1位于SEFIR结构域的错义突变T536I导致慢性皮肤黏膜念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis, CMC)的发生,此突变消除了Act1和IL-17R的结合,因此患者的成纤维细胞不能对IL-17和IL-17F应答,T细胞也不能对IL-17E应答。由此可见,Act1的SEFIR结构域在IL-17信号通路中具有重要作用。

Liu等[43]研究发现,Act1的273~338氨基酸的序列与E3连接酶的U-box结构域同源,体外实验发现Act1具有E3泛素连接酶的活性,Act1能够催化TRAF6蛋白的63位赖基酸(Lys)的泛素化;进一步研究发现,在IL-17调节NF-κB激活的过程中,Act1对TRAF6的泛素化是必需的。Act1是U-box E3泛素连接酶,U-box是其效应结构域,在传递IL-17信号中起重要作用。

5 Act1介导的IL-17信号在自身免疫脱髓鞘炎症中的作用

在EAE发病的效应阶段,Th17细胞通过BBB进入到CNS,APC细胞将抗原提呈给Th17,之后Th17细胞在CNS重新激活扩增,穿过胶质界膜基底膜,到达CNS的白质,引起脱髓鞘和轴突的损伤。Qian等[33]研究发现,在EAE诱导过程中,Act1缺陷的小鼠发病程度减轻,体外实验也发现,IL-17依赖的促炎症因子的表达降低,如KC、IL-6和MIP-2等。Kang等[44]研究发现,Th17细胞能够通过血脑屏障进入Act1缺陷小鼠的CNS,并能够增殖和存活,但由于Act1的敲除,Th17细胞分泌的IL-17不能诱发和放大炎症反应,因而不能导致严重的EAE。阐明细胞特异性IL-17信号在自身免疫炎症过程中的关键作用将是至关重要的。Kang等[44]发现,分别在内皮细胞、巨噬细胞和小胶质细胞中敲除Act1基因并不能影响EAE的发病过程,说明这些细胞中的IL-17信号通路对于Th17诱导的EAE致病过程并不是必需的;而在神经外胚层(神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞)中敲除Act1基因则推迟EAE的发病时间,并显著降低EAE的严重程度,进一步证明在CNS自身免疫诱导的炎症过程中,星形胶质细胞对Act1调节的细胞招募具有重要作用。Kang等[45]进一步深入研究发现,神经元和成熟的少突胶质细胞敲除Act1基因并不能影响EAE的发病程度,星形胶质细胞也仅能轻微地影响EAE的发病程度,而在NG2+胶质细胞中敲除Act1基因则明显减轻EAE的发病程度,IL-17能够诱导NG2+胶质细胞炎症因子的表达,并对少突胶质细胞的成熟具有抑制作用,这也说明了在EAE的发病过程NG2+胶质细胞是IL-17的重要靶细胞,首次证明NG2+胶质细胞在EAE的炎症反应中起到非常重要的作用(表 1)。基于此结果,以及已有文献报道,我们推断Th17细胞在EAE发病过程中的作用机制(图 3)。Cuprizone可以诱导胼胝体的脱髓鞘,与人类的MSⅢ型相似,Kang等[46]研究发现,IL-17、IL-17RC或Act1基因的敲除都能够减弱Cuprizone诱导的脱髓鞘,说明IL-17-Act1信号通路在Cuprizone诱导的脱髓鞘病理过程中具有重要作用。

图 3 Th17细胞对EAE发病的作用机制(参照Jackson等[47]略有改动) 注:Th17细胞通过脉络丛进入到CNS后,与APC细胞相互作用并被重新激活,导致IL-17等因子的表达,这些细胞因子激活周围的神经胶质细胞,包括星形胶质细胞和NG2细胞等;神经胶质细胞被激活后分泌促炎症因子和趋化因子,从而导致更多的炎症细胞通过血脑屏障进入CNS,因而炎症反应被放大了。另外,Th17细胞与神经元直接相互作用导致神经元功能障碍,在此过程中,谷氨酸参与神经元的激活,造成兴奋性中毒,从而导致神经元的损伤。
表 1 细胞特异性敲除IL-17信号后EAE小鼠表型总结
6 总结与展望

Th1和Th17细胞是CD4+ T细胞的两个亚群,在很多疾病的发生发展过程中(如类风湿关节炎、MS、Ⅰ型糖尿病、癌症、感染和肠炎等),Th1和Th17细胞都起着非常重要的作用[48-49]。Th1和Th17细胞能够独立地诱导EAE,并具有不同致病机理[11]:在临床上,有些MS患者表现出Th17为主的病理症状并且对临床一线治疗药物IFN-β缺少反应;在EAE动物模型中,IFN-β对Th1诱导的EAE具有治疗作用,但是反而加重Th17诱导的EAE,说明Th1和Th17在MS/EAE中致病机理和治疗上的差异性[50]。因此,进一步研究Th1和Th17细胞在EAE中致病机理上的差异和共性将为MS的治疗提供新的思路和靶点。

Th17细胞是近几年研究的热门领域,它的发现引起了研究者们的浓厚兴趣。IL-17是Th17细胞分泌的重要细胞因子,在抵御胞外细菌感染和真菌感染中发挥重要作用,并参与多种自身免疫性炎症疾病的病理过程。在EAE动物模型中,我们证实NG2+胶质细胞是IL-17在EAE中的靶细胞,IL-17诱导的Act1介导的信号通过作用于NG2+胶质细胞影响EAE的发生,首次证明NG2+胶质细胞在EAE的炎症反应中起到非常重要的作用。进一步研究NG2+胶质细胞在EAE病程中的炎症作用以及NG2+胶质细胞的动态平衡,对于MS及其他神经退行性疾病的治疗都会提供实验和理论基础。

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