生命科学   2017, Vol. 29 Issue (9): 864-872.  DOI: 10.13376/j.cbls/2017116.
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蔡婷, 邱金馨, 邱菊. 天然淋巴细胞在免疫细胞治疗中的应用前景. 生命科学, 2017, 29(9): 864-872. DOI: 10.13376/j.cbls/2017116.
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CAI Ting, QIU Jin-Xin, QIU Ju. Prospect of applying innate lymphoid cells for immune cell therapy. Chinese Bulletin of Life Sciences, 2017, 29(9): 864-872. DOI: 10.13376/j.cbls/2017116.
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基金项目

国家自然科学基金项目(91542102, 31570887);科技部重大科学研究计划青年项目(2015CB943400)

作者简介

邱菊,中国科学院上海生命科学研究院研究员,中组部“青年千人计划”获得者,国家“973”重大科学研究计划青年项目首席科学家。

主要从事肠道免疫以及系统性自身免疫病的发病机制的研究。发现了配体依赖的核转录因子Ahr对ILC3的发育和功能有重要调节作用。并进一步从细胞个体发生学的角度发现Ahr可通过抑制ILC3凋亡来维持成体ILC3的存活,而对胚胎ILC3无此调节功能(Immunity.2012);发现Ahr敲除小鼠缺失ILC3,缺失ILC3的小鼠死于C. Rodentium造成的肠道感染(Immunity.2012);且缺乏ILC3的小鼠肠道发生益生菌群失调,具有致病性作用的SFB增生从而激活肠道致病性T细胞Th17炎症反应,最终使得小鼠易感自身免疫病(Immunity.2013);发现STAT3信号通路在调控ILC3分泌IL-22中至关重要,其分子机制主要是通过STAT3直接结合于IL-22基因位点而促进基因转录(Immunity.2014);在自身免疫病的研究方面,以多发性硬化症的小鼠模型EAE为手段,发现了中草药化合物Berbamine可以通过抑制STAT4信号通路而抑制IFN-γ的分泌,从而缓解自身免疫性炎症(J Immunol.2008);发现了中草药化合物青蒿素的衍生物SM933可以通过抑制NF-κB炎症信号通路的活性对自身免疫性疾病的小鼠模型有缓解作用(J Immunol.2007)。多篇论文被国际权威杂志Immunity重点报道,两篇文章被Faculty 1000重点推荐。多次应邀为国际期刊PLoS One审稿。在国际顶尖免疫学杂志,如ImmunityNature ImmunologyJ Immunol上发表SCI学术论文9篇,其中4篇为第一作者,被广泛引用300多次 。

通信作者

邱菊, E-mail: qiuju@sibs.ac.cn

文章历史

收稿日期:2017-05-22
天然淋巴细胞在免疫细胞治疗中的应用前景
蔡婷 , 邱金馨 , 邱菊     
(中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所,上海 200031)
摘要:天然淋巴细胞(innate lymphoid cell, ILC)是固有免疫细胞的亚群,在炎症的引发、进展及缓解中起关键作用。ILC被发现存在于人外周血、人和动物的实质器官及黏膜组织中,并与多种免疫细胞(包括T细胞、B细胞、抗原提呈细胞)及非免疫细胞存在交互对话;在感染性疾病、肿瘤及自身免疫病中发挥重要作用。主要综述ILC中各亚群的发育、功能、与疾病的关系,及基于ILC已有的细胞治疗进展,旨在探讨ILC作为新的细胞治疗手段的可行性、技术方法及临床价值。
关键词天然免疫    天然淋巴细胞    细胞治疗    细胞可塑性    
Prospect of applying innate lymphoid cells for immune cell therapy
CAI Ting , QIU Jin-Xin , QIU Ju     
(Institute of Health Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Innate lymphoid cells (ILC), subsets of the innate immune cells, play important roles in initiation, development and resolution of inflammation. ILCs are found to exist in human peripheral blood, as well as organs and mucosal tissues of humans and mice. ILCs also have intensive crosstalk with immune (T cell, B cell and antigen presenting cells) and non-immune cells and play fundamental roles in infectious diseases, tumor and autoimmune diseases. Here, we summarize recent findings on the development, function of ILCs and the impact of ILC on diseases. We also discuss the prospect, techniques and clinical significance of cell therapies based on ILCs at present and in the future.
Key words: innate immunity    innate lymphoid cells    cell therapy    cell plasticity    

天然淋巴细胞(innate lymphoid cell, ILC)缺乏T、B细胞抗原受体,属于天然免疫系统的细胞亚群[1]。天然淋巴细胞被发现广泛存在于实质器官和黏膜组织,对炎症应答有重要调节作用,引起领域的关注,成为近期研究的热点[2]。随着生物研究的进展及转化医学的发展,细胞治疗被积极应用于临床疾病治疗,在免疫缺陷疾病、肿瘤及自身免疫病等方面有极大的应用价值。本文总结近年来调控ILC发育和功能的分子机制及其在疾病中的影响,探讨ILC作为细胞治疗新手段的前景。

1 天然淋巴细胞及其亚群

ILC是一群缺乏T、B细胞抗原受体,谱系阴性的淋巴细胞亚群[3]。与T细胞类似,ILC也被分为杀伤性天然淋巴细胞(cytotoxic innate lymphoid cells)和辅助性天然淋巴细胞(helper-like innate lymphoid cells)[4]。杀伤性天然淋巴细胞主要指NK细胞。辅助性天然淋巴细胞根据其表达的转录因子及细胞因子不同可分为3群,即1型天然淋巴细胞(group 1 innate lymphoid cells,ILC1)、2型天然淋巴细胞(group 2 innate lymphoid cells,ILC2)及3型天然淋巴细胞(group 3 innate lymphoid cells,ILC3)[4]。ILC与CD4+辅助性T细胞存在镜像关系,它们表达的转录因子与细胞因子极其相似:ILC1与Th1都表达T-bet,分泌IFN-γ;ILC2与Th2都表达GATA3,分泌IL-5和IL-13;ILC3和Th17都表达RORγt,分泌细胞因子IL-17和IL-22[4]

3种ILC本身存在异质性并被进一步分为不同细胞亚群。单细胞测序结果显示,ILC1与ILC2的异质性较低[5]。而ILC3的亚群有较高的异质性,可根据其表面分子表达分为3群,分别为Lti (lymphoid tissue inducer cells, Lin-RORγt+NKp46-CD4+)、NCR+ILC3 (Lin-RORγt+NKp46+)及NCR-ILC3 (Lin-RORγt+NKp46-)[6]。最早研究发现,Lti可以调控二级淋巴器官生成[7]。NCR+ILC3表达NK细胞受体NKp46、转录因子T-bet,并分泌一定量的IFN-γ[8]。NCR-ILC3与Lti表达趋化因子受体CCR6,以分泌IL-22为主[8]

ILC大量存在于实质器官与黏膜组织[9]。人与小鼠中ILC的分布并不完全一致。在小鼠中,ILC3主要存在于肠黏膜固有层(lamina propria)。ILC2则除肠道外还广泛分布于肺、皮肤、胰腺及肝脏等多种组织[10-13]。在人体中,ILC3分布于肠黏膜固有层、肺、母胎免疫界面及扁桃体等组织[14-17]。而ILC2在成年人肠道较少,主要存在于胎儿及幼儿肠道[16]、成年人肺及皮肤等组织[12, 18]。ILC1存在人肠道中,并在炎症性肠病中发挥重要作用[16]。最近研究发现,人外周血中存在天然淋巴细胞的祖细胞,在体外可以分化为3种成熟的ILC[19-20]

综上所述,ILC广泛存在于多种组织器官,对人体免疫稳态及炎症有关键调控作用,可能在将来应用于疾病的细胞治疗。

2 天然淋巴细胞的发育

基于小鼠细胞的实验研究表明,天然淋巴细胞发育起始于CLP (common lymphoid progenitor),之后发育为αLP或EILP (early innate lymphoid progenitor)[1]。αLP与EILP都可发育为成熟的辅助性ILC。其区别是:αLP为Lin-α4β7+CD127+,而EILP不表达,或被认为在发育过程中暂时下调CD127[1]。αLP在关键转录因子NFIL3的作用下上调表达Tox及Id2[21],后者是除NK细胞外ILC发育的关键转录因子[22-23],而NK细胞的发育并不依赖于Id2[24]。Lin-CD127+α4β7+Id2+的细胞可发育为所有成熟辅助性ILC,这群细胞被称为CHILP (common helper ILC progenitor)[24]。一部分CHILP表达转录因子PLZF,PLZF+的CHILP可发育为除Lti外的其他成熟辅助性ILC,PLZF+的CHILP被称为ILCP (helper ILC progenitor) [25]。利用单细胞测序技术发现骨髓中的Lin-α4β7+CD127+/low细胞中,包含有αLP、EILP、ILCP及可能分化为ILC1、ILC2及ILC3的祖细胞等细胞亚类[26]

在人ILC发育的研究中,仍未证实是否有与小鼠共有的调控发育的关键分子或信号通路。近期研究表明,在外周血及扁桃体中,存在Lin-CD7+CD127+c-kit+的细胞,该群细胞表达RORγt,并可在体外细胞因子的刺激下分化为成熟的辅助性ILC,被认为是人ILC的干细胞[19-20]。人ILCP在IL-2、IL-7、IL-1β的刺激下可得到有效扩增;同时加入IL-23可诱导分化为ILC3;加入IL-25与IL-33可分化为ILC2;加入IL-18、IL-12可分化为ILC1[20]

研究ILC干细胞来源及发育、分化的信号通路,将为ILC缺陷的血液性疾病及其他ILC功能缺失性疾病提供细胞治疗的理论依据和技术支持。

3 ILC与疾病 3.1 ILC与感染性疾病

免疫防御功能是ILC的重要功能之一。ILC的细胞因子表达谱显示ILC与辅助性T细胞功能类似[27]。与Th细胞不同的是,ILC不需要抗原致敏,且在稳态非炎症条件下即具有分泌细胞因子的能力。ILC单细胞水平表达的转录因子远远高于Th细胞,因此与Th细胞相比,ILC表达功能性细胞因子的能力更强[28-29],尤其是在感染初期发挥重要免疫防御作用[28]

NK细胞与ILC1在基因表达谱及功能上有极大的相似性。NK细胞被认为是最传统的天然淋巴细胞,可通过分泌IFN-γ、颗粒酶、穿孔素及通过ADCC途径对靶细胞进行杀伤[30]。NK与ILC1都表达转录因子T-bet [24]。与ILC1不同的是,NK细胞表达特征性转录因子Eomes[24]。从细胞因子表达谱上,ILC1可表达IFN-γ与TNF-α,而NK细胞以表达IFN-γ为主[24]。由于NK细胞与ILC1在表面标记及功能上的相似性,目前难以通过实验手段特异性去除其中一种细胞而研究NK或ILC1独特的功能。通常情况下,NK与ILC1在病原感染过程中执行免疫防御功能,如清除刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)及艰难梭菌(Clostridium difficile)引起的感染[31]

ILC2与Th2类似,主要表达IL-5及IL-13。后者主要通过对嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及肥大细胞的招募,对寄生虫感染发挥免疫防御作用[32]

ILC3与Th17相似,主要表达IL-17及IL-22[33];在某些特殊条件下,ILC3也可分泌IFN-γ和TNF-α,具有致炎作用[8, 34]。在稳态条件下,ILC3分泌大量的IL-22,其受体表达在上皮组织,尤其是肠道上皮干细胞上[35]。IL-22通过刺激上皮细胞分泌抗菌肽(antimicrobial peptides),如RegⅢ-β、RegⅢ-γ、β-defensin等,对细菌有中和及清除作用[36]。此外,肠道中ILC3分泌的IL-22与IFN-λ有协同作用,可刺激肠道上皮细胞分泌干扰素,从而发挥抗病毒感染的作用[37]

3.2 ILC与代谢性疾病

ILC2与NK细胞对脂肪代谢有重要影响。褐色脂肪组织(beige fat)被认为是比白色脂肪组织(white adipose tissue)更有利于代谢和健康的脂肪形态。促进白色脂肪组织向褐色脂肪组织转变是治疗肥胖(obesity)的重要策略。研究表明ILC2可通过分泌IL-4、IL-13等细胞因子促进脂肪干细胞发育及白色脂肪向褐色脂肪的转化[38]。ILC2可能在抵抗肥胖方面有应用价值。此外,研究发现内脏脂肪组织(visceral adipose tissue)中的NK细胞分泌的IFN-γ可促进脂肪原位巨噬细胞的致炎性,这可能是肥胖诱导胰岛素抵抗的致病机制。因此,在脂肪组织中促进ILC2介导的免疫应答并抑制NK细胞或ILC1介导的应答可能对肥胖有治疗作用[39]

3.3 ILC与肿瘤 3.3.1 NK细胞对肿瘤的杀伤作用

作为经典的ILC细胞亚群,NK细胞为最早被用于细胞治疗的类型。早期临床及动物研究表明,NK细胞缺乏的个体易发肿瘤,证明NK细胞对肿瘤有免疫监视作用[40-41]。NK细胞表达多种抑制性及激活性受体,分别具有ITIM (immune-receptor tyrosine based inhibitory motif)及ITAM (immuno-receptor tyrosine-based activation motif)的胞内段,因此,NK细胞的杀伤及失活的特性处于不断的平衡中[42]。经典NK细胞激活性受体包括KIR2DS、NKG2C,抑制性受体包括KIR2DL、NKG2A。这些抑制或激活性受体识别相应的MHC分子[42]。NK细胞的抑制性受体与肿瘤表面MHC分子结合后可抑制其杀伤功能,因此,肿瘤表面MHC与NK细胞抑制性受体不匹配是增强NK细胞杀伤活性的有效手段[43]

利用NK细胞进行肿瘤治疗始于20世纪80年代,Rosenberg等[44]利用注射IL-2的方式活化并扩增NK细胞,称为LAK (lymphokine-activated killer cells)。后续研究发现,通过注射IL-2的方案扩增NK细胞从而杀伤肿瘤的方案有较多不足,主要包括IL-2同时扩增了具有免疫抑制功能的Treg,即NK细胞自身表达的抑制性受体。后续研究证明通过CAR (chimeric antigen receptors)基因克隆手段可使NK细胞表达肿瘤抗原,如CD19、CD20用于B细胞血液肿瘤治疗[45],体外和体内动物实验皆证明有较好的疗效。NK细胞独有的天然杀伤特性,辅以基因工程技术,使得NK细胞在肿瘤细胞治疗方面有良好的应用前景。

3.3.2 ILC2在不同肿瘤中的作用

ILC2也与肿瘤的发生进展存在相关性。ILC2介导的2型免疫应答可通过招募嗜酸性粒细胞抑制肿瘤转移。在利用IL-2或肿瘤疫苗增强免疫应答进行肿瘤治疗的同时也发现嗜酸性粒细胞增多,提示嗜酸性粒细胞可能对肿瘤发展有抑制作用。而另一项研究发现,ILC2分泌的Amphiregulin可以促进胆管细胞再生,从而促进胆管癌的发生发展。

3.3.3 ILC3对肿瘤的影响

目前研究显示ILC3可能在肿瘤中具有致病性。ILC3分泌的功能性细胞因子IL-22,其受体表达在肠道上皮干细胞、肝脏及胰腺细胞上,有促进上皮细胞再生的作用[46],而过量的IL-22则会导致肿瘤。动物实验证明ILC3分泌的IL-22可促进肠癌的发生[47]

此外,ILC3可能与乳腺癌的淋巴结转移相关[48]。人乳腺癌样本中发现有ILC3浸润并表达ILC3相关的趋化因子与趋化因子受体[48]。乳腺癌组织ILC3的浸润程度与肿瘤侵袭及淋巴结转移呈正相关关系[48]。肿瘤组织局部表达CXCL13及CCL21来招募ILC3,并促进ILC3与间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)相互作用;同时CXCL13与CCL21协同ILC3可招募肿瘤细胞到淋巴结原位,实现肿瘤细胞淋巴结转移[48]

但ILC3的免疫防御作用也可能在肿瘤中起到保护作用。非小细胞肺癌患者体内会形成具有抗肿瘤免疫应答的三级淋巴结构(tertiary lymphoid structure, TLS),这些结构中含有较多NCR+ILC3,可能在肿瘤中执行免疫防御功能[17]

综上所述,ILC在肿瘤中可能因局部微环境、种类等因素对肿瘤有促进或抑制作用;需根据组织微环境及肿瘤类型,选择增强或抑制ILC的方法对肿瘤免疫进行调节。在利用其他免疫细胞施行治疗方案时,需考虑到ILC相关的促进或抑制肿瘤的因素。

3.4 ILC相关的免疫缺陷性疾病

与T、B细胞相同,ILC与T、B细胞的发育需要共同细胞因子受体γ链(γc)[49]。由于γc突变导致的造血发育缺陷性疾病除T、B细胞减少外,同时存在ILC的减少。在γc或JAK3突变导致的重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency, SCID)患者的外周血及组织原位,ILC显著减少[50]。这些患者进行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)治疗后,外周血T、B细胞的缺陷得到恢复,但ILC仍然处于极低水平[50]。疾病关联性研究显示,较低水平的ILC并不会导致SCID易感性疾病发生几率增高[50]。这提示ILC的缺失并不会造成较严重的免疫缺陷症状,但可能需要更深入的地域性、样本量与疾病种类相关研究进一步明确ILC缺陷的潜在危险性。

HIV感染急性期患者发生ILC3急剧减少[51-52]。机制研究表明,HIV感染期间pDC (plasmacytoid DC)活化导致I型干扰素分泌增多,后者可刺激ILC3发生凋亡[51]。外周血ILC3的转录组测序显示HIV患者中支持ILC3存活的基因表达降低,与细胞凋亡途径相关的FAS等分子表达上调,这些提示ILC3在HIV发生时因凋亡而减少[52]。伴随适应性免疫应答下降的ILC降低可能使宿主更易于感染,增加疾病的风险。早期病毒治疗可防止ILC3的减少[52]。过继转移ILC,重建ILC固有免疫应答,可与针对适应性免疫系统缺陷的治疗联合,从而全面恢复机体的免疫功能。

3.5 ILC的致炎性

适度的免疫应答是免疫防御的重要前提,过度的免疫系统激活可能会造成自身组织损伤从而引起炎症性疾病。如ILC3可能加重炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发生发展[16],ILC2的过度应答可能使肌体易发过敏反应[53]

3.5.1 ILC2与过敏性疾病

临床研究发现哮喘患者外周血中ILC2数量增加[54];此外,ILC2可能与哮喘病情加重有关。人胚胎、肺组织及肺泡灌洗液中均有ILC2存在[55-56]。哮喘患者可能对IL-33诱导的2型细胞因子反应高度敏感,ILC2也可能加重病毒感染导致的过敏反应[57]。过敏性鼻炎、鼻窦炎以及鼻窦炎-鼻息肉也与ILC2激活密切相关。当过敏发生时,鼻黏膜IL-33表达升高[58],鼻息肉中的ILC2受IL-33、IL-25刺激高表达2型炎症因子[59],证明ILC2可能参与疾病的发展。浅表性皮炎(atopic dermatitis, AD)患者中ILC2相关基因Il1rl1AregIl17rbTslprRora表达显著上升[12],且病变原位的ILC2较健康人显著上升[12, 60-61],提示ILC2在AD中有致病性。

3.5.2 ILC3与IBD

ILC3分泌的IL-17可能使个体易发肠道炎症性疾病[34]。在人体中,认为存在NKp44+ILC及NKp46+ILC[62]。前者以分泌IL-22为主,而后者以分泌IFN-γ为主[62]。在克隆氏病(Crohn’s disease, CD)中,NKp44+的ILC3显著降低,而NKp46+ILC3显著升高,被认为与CD的发病显著相关[62]。此外,ILC3还被报道具有可塑性。CD患者中NKp44+ILC3显著减少可能是由于部分发生命运转化,成为表达IFN-γ的ILC1,该转变可能导致CD病情加重[16]

3.6 ILC2在GVHD中的治疗作用

多项研究显示,ILC2在自体造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)中有保护作用。HSCT后患者外周血ILC高表达细胞活化相关分子及趋化因子受体,且外周血中ILC的比例与黏膜炎症损伤及急性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)反应呈负相关[63]。与ILC3不同,ILC2在体内扩增程度较高,因此受放射性治疗敏感,放疗后肠道ILC2急剧减少且不宜恢复[64]。给移植小鼠输入体外扩增后的ILC2可重建肠道内的ILC2细胞群并有效抑制GVHD[64]。机制研究表明,ILC2介导的2型免疫反应可有效抑制对GVHD有加重作用的Th1及Th17应答,从而使得GVHD肠道损伤缓解并增强allo-HSCT的疗效[64]。因此,ILC2细胞治疗可能在预防allo-HSCT的GVHD及增强HSCT疗效中有临床应用价值。

4 ILC与T、B细胞的交互对话

肝脏、肺、皮肤及肠道等器官与黏膜组织有多种免疫细胞浸润,不同组织赋予免疫细胞以组织特异性的特征,ILC与多种免疫细胞(如T、B淋巴细胞及抗原呈递细胞)存在交互对话。阐明ILC与T、B细胞的相互作用,有望为建立利用ILC调控适应性免疫应答的治疗方案(如T细胞应答、抗体生成等过程)提供理论依据。

4.1 ILC与B细胞的交互对话

研究表明,ILC3对非胸腺依赖(T cell independent, TI)的抗体产生至关重要[65-66]。研究发现人脾脏中的边缘区(marginal zone)存在ILC3[66]。ILC3表达的淋巴毒素(lymphotoxin, LT)与TNF-α作用于边缘区的边缘网状细胞(marginal reticular cells),还可通过Notch配体DLL1、BAFF以及CD40L与B细胞表面相应受体结合,从而促进非胸腺依赖的抗体生成过程[66]。动物实验证明,利用抗体清除ILC显著削弱B细胞非胸腺依赖的抗体生成[66]

小鼠肠道中存在着由ILC3、DC以及B细胞构成的淋巴滤泡样结构,称为孤立淋巴滤泡(isolated lymphoid follicles, ILFs)。这些区域是肠道非胸腺依赖抗体应答的中心。ILC3通过分泌LT激活基质细胞,同时基质细胞受肠道菌群中的TLR刺激招募DC与B细胞形成ILF[65]。ILF产生的IgA是通过非T细胞依赖途径[65]。缺失ILC3的小鼠非胸腺依赖IgA分泌下降[65]。肠道内IgA的水平与肠道微生物稳态平衡密切相关,因此,ILC3的缺失可能导致生态失调(dysbiosis),从而诱发肠道炎症或感染[67]

基于ILC3对B细胞应答的增强作用,可能通过ILC相关的细胞免疫治疗来增强黏膜IgA分泌,增强黏膜免疫防御功能。

4.2 ILC与T细胞的相互作用模式

从发育和功能看来,ILC与淋巴细胞更为相似。但ILC可以表达多种抗原呈递细胞(antigen presenting cell, APC)表达的共刺激分子,为ILC与T细胞之间的相互作用提供了可能性[68-70]。如ILC2和ILC3都可以表达MHCII,但对T细胞应答的作用却相反。ILC2与Th2有相互促进和支持作用,ILC2表达的MHCII、CD80及CD86与Th2相互作用可激活Th2应答[69]。而Th2分泌的IL-2可作用于ILC2使其扩增,从而形成正反馈作用模式[69]。ILC3表面表达的MHCII对T细胞应答则有抑制作用[68, 70]。在ILC3特异性敲除MHCII分子可促进自身反应性T细胞应答,从而诱发全身自身免疫性疾病[70]

最新研究发现,骨髓中的ILCP可表达共刺激分子PD-1[26]。长期以来PD-1被认为是调节肿瘤免疫的关键靶点[71]。研究发现,成熟ILC2组成性表达PD-1[26]。PD-1如何介导ILC2与T细胞或其他免疫细胞的相互作用仍不清楚。除ILC2外,根据基因表达谱显示,PD-1在ILC3也有一定表达。PD-1可能对ILC2、ILC3功能本身有调控作用。使用抗PD-1抗体治疗肿瘤时,可能同时会阻断PD-1介导的ILC的功能[71]

除效应性T细胞外,ILC与调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)之间也存在交互对话。Treg在临床自身免疫病的细胞治疗中取得了一定疗效[72]。研究发现,Treg与ILC3、ILC2皆存在交互对话。ILC3可通过分泌GM-CSF招募APC,后者可分泌TGF-β等细胞因子从而促进效应性T细胞向Treg转化[73],ILC3可能通过这种机制抑制过强的自身免疫应答。研究发现,ILC2可通过表面表达的ICOSL与Treg表面ICOS发生相互作用,促进Treg的存活[74]。阻断ILC2表面的ICOSL使Treg存活减少、数量不能维持[74]。因此,ILC2对Treg也有支持作用。利用ILC对Treg维持、功能的支持作用建立ILC相关的细胞治疗方案,可能应用于对自身免疫性疾病的临床治疗。

5 ILC的可塑性

近年来的研究发现,ILC与Th细胞类似,具有一定的可塑性[75]。目前研究显示,ILC1 特性较稳定。ILC3的三个亚群中,Lti与NCR-ILC3可能会上调表达NKp46转变为NCR+ILC3。而NCR+ILC3在某些细胞因子存在时(如IL-12、IL-18等)可能向ILC1转变[76]。临床研究表明,IBD发病过程中存在ILC3向ILC1的转变,可能推进IBD的发生进展[16]。目前尚缺乏ILC3向ILC2转变的报道。

ILC2本身的两种类型nILC2 (natural ILC2)、iILC2 (inflammatory ILC2)可能在某些条件下可以发生相互转化[77-78]。ILC2表达细胞因子IL-25与IL-33的受体,并在IL-25、IL-33作用下活化及扩增。IL-25与IL-33扩增得到两种特性不同的ILC2,分别称为iILC2 (KLRG1highST2-IL-17RB+)及nILC2 (KLRG1intIL-17RB-ST2+)[78]。nILC2主要分泌2型细胞因子IL-5及IL-13; iILC2除分泌2型细胞因子IL-5、IL-13外,还可分泌IL-17[78]。Notch信号在iILC2的维持中有重要作用。Notch信号通路的激活可将nILC2转化为iILC2且维持iILC2的特性[77]。ILC2的这种异质性在为利用ILC2进行细胞治疗时提供选择性,可能针对不同类型的疾病制定相应的治疗策略。

在缺失某些基因的前提下,ILC2可能具有一些类似ILC3的特征。这些特性提示ILC2向ILC3转化的可能性。如缺失Bcl11b的ILC2表达RORγt并具备分泌IL-17及IL-22的能力[79]。缺乏赖氨酸甲基转移酶G9a的ILC2在发育过程中上调ILC3特征性基因,表现出ILC3的某些特性[80]。以上证据皆表明ILC2在发育和维持过程中可能向ILC3转化。临床研究尚缺乏ILC3向ILC2转化的证据。

人ILC2可在某种条件下转化为ILC1。促进ILC2增殖和扩增的细胞因子IL-33和TSLP在激活ILC2的同时使得ILC2上调表达IL-12与IL-18的受体,并促进ILC2分泌IFN-γ[81]。IL-1β信号可大大增加ILC2的可塑性,上调ILC2表面IL-12受体表达;IL-12可促使ILC2向ILC1转分化[81]

以上证据表明,ILC在组织微环境作用下具有可塑性。利用ILC进行细胞治疗,需考虑到ILC可塑性、维持ILC表型的稳定性,以达到预期的治疗效果。

6 体外扩增取得天然淋巴细胞的手段

ILC的以上特点为开展针对免疫缺陷疾病、肿瘤及自身免疫病的治疗提供了多种思路。进行细胞免疫治疗的关键技术是可以体外大量扩增得到具有功能且性质稳定的供体细胞。根据目前的研究,ILC可通过造血干细胞分化或成熟细胞体外扩增两种途径获得。

6.1 通过干细胞分化技术得到ILC

动物实验证明,将αLP、CHILP或ILCP通过体外分化,在干细胞因子(stem cell factor, SCF)及IL-7的作用下可分化为成熟的辅助性ILC亚群[25]。将αLP、CHILP或ILCP输入ILC缺陷小鼠Rag2-/-Il2rγ-/中,在体内也可以重建成熟的辅助性ILC亚群[25]。人外周血及扁桃体中存在ILCP (Lin-CD34+RORγt+CD127+c-kit+),可在IL-2、IL-7及IL-1β的作用下扩增,同时在IL-23的作用下分化为ILC3;在IL-25、IL-33刺激下分化为ILC2;在IL-12、IL-18作用下分化为ILC1[20]

6.2 通过成熟细胞体外扩增方法得到ILC

动物实验常采用Rag2-/-Il2rγ-/-小鼠作为受体鼠进行功能实验,该小鼠体内因缺失Rag2及γc基因而缺乏T、B细胞及ILC。通过分选得到的成熟ILC3及ILC2通过过继转移后在Rag2-/-Il2rγ-/-小鼠体内皆可重建成熟ILC细胞群,并维持一定数量[73, 82]。这些实验提示在免疫缺陷的患者中,过继转移成熟ILC可能会重建成熟ILC细胞群。

成熟的ILC1与ILC3在体外扩增能力有限,而ILC2具有较强的体外扩增能力。动物实验证明,ILC2可在体外存活并扩增至半年时间[83]。扩增过程中,IL-2、IL-7为ILC2提供存活信号。IL-25、IL-33及TSLP协同促进ILC2的增殖与活化。该技术预示,在体外可能得到大量性质稳定的ILC2,对细胞治疗过程中实行质量控制极为有利。

7 总结

ILC作为新兴的研究领域近年来备受关注。随着组织器官区域免疫领域的研究进展,更多研究认为针对组织、器官局部免疫特征的策略可更有效地治疗疾病。ILC广泛分布于器官与黏膜组织,具有区域免疫的特性。

辅助性ILC与辅助性T细胞一一对应,有相似的功能,存在镜像关系。作为天然免疫系统的细胞亚群,ILC活化不需抗原致敏,在稳态条件下及炎症早期即分泌功能性细胞因子,对炎症的起始、进展、缓解起调控作用。大量动物实验和临床研究表明,ILC在感染、肿瘤、代谢性疾病、血液系统疾病、过敏性疾病及自身免疫病中发挥重要作用。ILC具有显著抗感染活性,可抑制allo-HSCT的GVHD反应,某些ILC细胞亚群有抗肿瘤活性,ILC对脂肪代谢有重要调节作用,并可调节T、B细胞介导的适应性免疫应答。ILC在疾病中的重要功能为研究ILC的细胞治疗提供了理论基础。但ILC的致炎作用、对某些肿瘤的加重作用及ILC在微环境中的可塑性导致其特性的不稳定,提醒我们在设计利用ILC进行细胞治疗的策略时需要避免其不利影响。通过干细胞移植及体外扩增,有望获得大量性质均一的ILC;尤其ILC2的长寿命及可扩增性,有利于细胞治疗中的质量监控,可使ILC的细胞治疗在临床得到更广泛的应用。

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