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ISSN:1004-0374
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《生命科学》 2004, (6): 413-
2004年诺贝尔生理学或医学奖
      2004年10月4日,瑞典卡罗林斯卡研究所的诺贝尔奖评审团决定,把2004年诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国科学家理查德·阿克塞尔(Richard Axel)和琳达·巴克(Linda Buck),以表彰两人在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中作出的贡献。
摘要:嗅觉一直是人类所有的感觉中最神秘的。人类能识别和记忆约1万种不同的气味的基本原理一直不为人所知。2004年诺贝尔生理学或医学奖得主解决了该难题。他们一系列的开创性的研究阐明了人类嗅觉系统是如何工作的。他们发现了一个大型的基因家族,由大约1 000个不同基因组成(占人体基因总数的3%),这基本上相当于嗅觉受体种类。受体位于嗅觉受体细胞膜上,而嗅觉受体细胞位于鼻粘膜上皮顶部的一个小区域,可以探测到吸入的气味分子。
      每个嗅觉受体细胞仅能表达一种类型的气味受体,每种受体可以探测到数量有限的气味物质。因此,人的嗅觉受体细胞对于少数几种气味是高度专一的。这些嗅觉受体细胞直接发出细的神经到脑内基本的嗅觉区,嗅球独特的微区——嗅小球。从嗅球的这些微区的信息被进一步传递到大脑的其他区域,来自多个嗅觉细胞的信息在那里组合成特定模式。因此,我们可以自由地嗅到春天的丁香花气味,并且在其他时候回味这种气味。
      理查德·阿克塞尔 1946年生于美国纽约。1967年,他获得美国哥伦比亚大学学士学位,1970年,获得美国约翰斯·霍普金斯大学医学博士学位,现就职于美国哥伦比亚大学霍华德·休斯医学研究所,任生物化学、分子生物物理学和病理学教授。
      琳达·巴克 1947年生于美国西雅图。1975年,她获得美国华盛顿大学的心理学和微生物学的学士学位,1980年,获得美国得克萨斯大学西南医学中心免疫学博士学位,1980年至1984年间,她在美国哥伦比亚大学进行博士后研究,巴克现就职于美国西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心,她是美国国家科学院院士。
     理查德·阿克塞尔和琳达·巴克在1991年合作发表了基础性的论文,宣布他们发现了含由约1 000个不同基因组成的一个气味受体基因大家族。之后两人各自独立研究,从分子层面到细胞层面阐明了嗅觉系统的工作原理。
      嗅觉系统对于生活质量是重要的 某种东西很好闻,主要是由于嗅觉系统被激活使得人感受到认为是好的品质。一杯好酒或一颗野生的草莓激活了各种气味受体,使我们感知到不同的气味分子。
一种独特的气味可能唤起我们儿时好的或坏的情感的独特记忆。一只不新鲜的使人不舒服的蛤蜊会给我们留下持续多年的记忆,使我们不再去吃不管是多么诱人的蛤蜊大餐。失去嗅觉是人类一种严重的残疾,人们将不再感觉到食物的不同品质,也不能够探测到警告信号,如火灾的烟。
       对于大部分物种来说,嗅觉具有极重要的意义 所有活的有机体都可以探测和鉴别环境中的化学物质。这对选择合适而避免腐烂的不好的食物有重要的生存价值。然而,鱼类具有相对少的气味受体,大约有100种,阿克塞尔和巴克研究的小鼠有大约1 000种气味受体。人类气味受体的数量比小鼠要少一些,因为一些基因在进化过程中丢失了。
      嗅觉对于一个新生的哺乳动物幼兽寻找妈妈的乳头和吮奶是绝对必要的,没有嗅觉,幼兽在没有帮助的情况下不可能存活。嗅觉对于许多成体动物也是极为重要的,因为牠们主要要通过嗅觉来观察和理解其周边环境。例如,狗的嗅粘膜上皮的面积是人类的40倍。
      气味受体的大家族 嗅觉系统是我们的感觉系统中第一个用分子手段解码的。阿克塞尔和巴克表明人体基因的3%用来编码嗅觉细胞膜上的不同的气味受体。当某种气味受体被气味分子激活,就触发嗅觉受体细胞产生电信号,通过神经活动传递到大脑。每种气味受体都是先激活与之偶联的G蛋白,导致cAMP形成。这个信使分子激活离子通道,使之打开,细胞就被激活了。阿克塞尔和巴克证明了气味受体家族属于G蛋白偶联受体(GPCR)。
      所有的气味受体都是相关的,蛋白质只是在细节上有些差异,这就解释了它们受不同气味分子触发的原因。每种受体由一条嵌入细胞膜并跨膜七次的多肽链组成。该链具有一个可以结合气味分子的结合口袋。一旦结合上气味分子,受体蛋白的形状就发生改变,从而导致G蛋白的激活。
每个嗅觉受体细胞上具有一种气味受体 阿克塞尔和巴克独立地证明每个嗅觉受体细胞仅表达一种嗅觉受体基因。因此,嗅觉受体细胞的种类与嗅觉受体的种类是一致的。这样就可以通过记录来自单个嗅觉受体细胞的电信号,来证明每个细胞不仅只对一种气味物质反应,也对几种相关的分子起反应,只是强度有所不同。
      巴克的研究小组检测了单个嗅觉受体细胞对特定气味的敏感度。通过移液管技术,他们挤出每个细胞的内容物,并精确地表明该细胞中有哪种气味受体基因表达。通过这种方式,他们可以将对特定气味的反应与细胞的特异性受体类型相关联。
      大多数的气味是由多种气味分子构成的,每种气味分子可以激活多种气味受体。这就导致联合编码形成“气味模式”,就像拼接的棉被或镶嵌图案的颜色一样。这是我们能够识别约1万种不同气味并形成记忆的基础。
     嗅觉受体细胞激活嗅球的微区 每个嗅觉细胞仅表达出一种气味受体基因是完全没有预想到的。阿克塞尔和巴克继续研究脑内的第一个中继站。嗅觉受体细胞发出神经纤维到大脑嗅球,那里大约有2 000多个确定的微区—— 嗅小球。因此,嗅小球的数量是嗅觉受体细胞种类的两倍。
      阿克塞尔和巴克独立证明携带同种受体的受体细胞聚集其神经纤维进入相应的嗅小球,阿克塞尔的研究小组用复杂的遗传技术表明小鼠的受体在该过程中的作用。来自具有相同嗅觉受体的细胞的信息会聚到相应嗅小球,这也表明嗅小球具有显著的特异性(图1)。
      在嗅小球内,我们不仅发现了来自嗅觉受体的神经纤维,还发现这些神经纤维与下一水平的神经细胞——僧帽细胞相接触。每个帽细胞只能由一个嗅小球激活,信息流的特异性也就因而保留。巴克证明这些神经信号顺次到达大脑皮层的特定微区。在这里,来自不同类型气味受体的信息组合成每种气味所具有的特征性的模式。这就使得我们可以自由地感受识别气味。
      信息素和味觉 阿克塞尔和巴克发现的嗅觉系统的基本原理看起来可以应用于其他的感觉系统。信息素是那些可影响不同社会行为的分子,特别是在动物身上。阿克塞尔和巴克独立地发现信息素可以被位于鼻粘膜上皮其他部位的两个其他的GPCR家族识别。舌头上的味蕾也具有另一与味觉相关GPCR家族。
    (岳东方译自http://www.nobelprize.org)
 
 
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