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CN:31-1600/Q
ISSN:1004-0374
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《生命科学》 2004, (2): 114-
美国NIH公布最新口腔医学研究项目指南
徐岩英,董尔丹
国家自然科学基金委员会生命科学部,北京 100085

      2003年12月16日美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health, NIH) 所属的牙颅颌研究所 (National Institute of Dental and Craniofacial Research, NIDCR) 公布了2004年口腔医学项目指南(program announcements, PAs),该指南涉及口腔医学基础、应用基础和临床研究。
1 基础和应用基础研究
1.1 HIV感染口腔并发症的多学科研究(multidisci-plinary approach for research on oral complications of HIV infection) HIV感染者/艾滋病患者(HIV/AIDS)由于免疫功能低下,容易发生多种口腔疾病,如口腔肿瘤、口腔念珠菌病、口腔病毒感染、涎腺异常及口腔溃疡等。本项目主 要侧重研究上述表现的分子机制,如(1)HIV和其他病毒导致口腔粘膜发生肿瘤的细胞分子机制及其网络调节;(2)细胞因子和趋化因子等在HIV/AIDS患者口腔各种疾患中的作用;(3)健康和疾病状态下涎腺的基础研究;(4)唾液中抗HIV物质的研究,以用于疾病的诊断和愈后观察;(5)用基因疗法促进唾液产生抗病毒物质,如抗HHV-8(人类疱疹病毒8)、HPV (人类乳头状瘤病毒)、EBV(EB病毒)、 CMV(巨细胞病毒)的物质;(6)导致口腔真菌感染的真菌的致病性、菌珠突变与毒力、耐药性和抗真菌靶点的研究;(7)粘膜免疫的研究;(8)建立HIV/AIDS口腔表现的动物模型及体外细胞模型。
1.2 与AIDS和口腔感染有关的人类口腔粘膜体外模型的建立(development of in vitro models of human oral mucosa relevant to AIDS and mucosal infections)  口腔粘膜为100mm厚的复层鳞状上皮,其在口腔内形成了不断更新的保护层。该保护层还具有免疫功能,有树突状细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞和中性粒细胞的存在,并在炎症时显著增加。粘膜表面覆盖有唾液糖蛋白、脂质和蛋白质,并与含细菌、真菌、病毒、食物、烟酒产物等的口腔环境直接接触。粘膜的唾液腺还可分泌细胞因子、趋化因子及抗体等,并在调节机体功能和完整性方面起重要作用。
与阴道及直肠粘膜相比,对口腔粘膜的研究相对容易和直观,但是对AIDS患者口腔粘膜的研究却相对困难,原因是对口腔环境的影响因素较难控制,如口干,且不同部位及不同个体的免疫状况不同。 因此,建立体外口腔粘膜可重复的研究模型和质量标准对了解口腔感染的调节机制至关重要。
      口腔粘膜是HIV在人体内传播的途径之一,HIV感染者的口腔粘膜组织及唾液中可检测到HIV的 RNA和蛋白质,但在唾液中却很难检测到HIV病毒体,说明口腔粘膜并不能使HIV病毒有效复制。进行此研究的主要目的是探讨其他病原体,如HHV8、CMV、EBV、念珠菌的感染机制及宿主防御能力。
      目前有关组织工程、分子生物学和细胞生物学的研究已取得较大进展,某些生物医学工程组织也可通过介导产生出不同的细胞因子,如IL-1、IL-8、TNF等。因此,如何用现有技术将干细胞、淋巴细胞、上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞和角质细胞等结合起来,建立口腔粘膜的模型也是此项研究的目的。
1.3 AIDS相关的口腔良性和恶性肿瘤的研究 (AIDS-related oral malignancies and tumors) HIV感染者较易发生各种疣、癌前病变及口腔癌,约25%的AIDS病人有口腔良性或恶性肿瘤,主要是卡波济肉瘤、非何杰金淋巴瘤。口腔疣及口腔毛状白斑在HIV感染者发生有增多趋势。HIV感染者涎腺疾病的表现与舍格伦综合症类似,抗逆转录病毒药物的应用,使这种表现有增加趋势。由于抗逆转录酶药物的应用,某些肿瘤的比例也有所变化。HIV感染者还出现多种病毒共同感染的情况,而有关AIDS口腔表现的生物学机制尚不清楚。本研究的目的是探讨口腔潜伏感染的病毒,如EBV、HHV8、HPV与口腔肿瘤的可能关系,并力图促进AIDS相关肿瘤发生机制的交叉研究。
1.4 口腔重建医学(regenerative dental medicine) 干细胞和发育生物学的研究已经进入令人振奋的新时代。近年来,一系列口腔颌面部组织结构来源的干细胞已经通过鉴定,科学家利用现有技术修复并重建口腔颌面部组织和器官已成为可能。为促进干细胞组织工程的临床应用,调节干细胞定向分化为口腔颌面部组织器官尤为重要。本项目旨在鼓励应用成体和胚胎干细胞与生物新材料结合进行口腔颌面部复合结构的研究,以建立和明确组织微环境中干细胞分化为口颌组织的确切机制。
1.5 口腔颌面部疼痛机制的研究:基因组学、蛋白质组学和解剖学 (mechanisms of orofacial pain: genomics, proteomics and anatomy) NIDCR 和美国神经疾病与中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)联合发布项目指南,旨在促进口颌面疼痛的分子机制研究,特别是利用基因组和蛋白质组学技术研究参与慢性疼痛的蛋白质及其网络系统的研究。研究内容包括急性口颌面疼痛、不同原因的由急性疼痛转为的慢性疼痛、痛觉过敏、神经病变及炎症所致的慢性疼痛,该研究将为诊断标准的制定以及预防和治疗慢性疼痛提供重要依据。
      在美国,慢性疼痛所需的医疗费用每年约1 000亿美元,而口颌面疼痛占美国人口的10%以上,目前尚无有效的治疗方法,所用药物都有耐受现象和毒副作用,且疗效也不十分肯定,因此,对慢性疼痛的新的蛋白分子的研究有利于开发新药。
目前研究表明,神经元集合可塑性在慢性疼痛中起重要作用,可能与基因表达、关键膜受体或离子通道的重新分布有关,但具体机制尚不明了。颞下颌关节病、牙痛、三叉神经痛属慢性疼痛,其病生理机制不清,因此,对其研究有重要意义。
1.6 生物医学工程学合作研究(bioengineering research partnerships) 生物医学工程的研究对公众健康有重要意义,而其成果的取得有赖于多学科的交叉合作研究。1997年生物工程协会(Bioengineering Consortium, BECON)成立,并首次在NIH举办会议。之后BECON每年组织一次为期两天的学术研讨会,其议题分别是生物医学工程(1998)、生物图像(1999)、纳米技术(2000)、修复医学(reparative medicine 2001)、生物感受器(biosensors 2002)、团队科学(team science 2003)。
      本项目鼓励能够改善人类健康状况的生物工程方面的基础、应用和转化(translational)研究;鼓励与物理学、工程学、计算机科学相结合,为疾病的预防、诊断、治疗和改善健康状况提供基础理论的生物工程研究和开发创新型生物材料、种植体、医疗设备和信息的相关研究。此外,本项目的另一重要目的是促进各学科的科学家合作研究,NIH共有16个研究所(NCI、NEI、NIDCR等)参与了此研究项目。
2 临床研究
2.1 老年及有特殊需求的弱势人群口腔健康研究(oral health of special needs and old populations) 口腔健康与否影响人类整体健康状况、影响社会行为和生活质量,其影响越来越引起人们的重视。多数老年人患有严重的牙周疾病或牙齿缺失,而牙齿缺失会影响老年人睡眠、社会交往、语言,甚至微笑。目前研究表明,牙周不健康及牙齿缺失与糖尿病、呼吸道疾病、心血管疾病和中风相关。美国的一项流行病学调查显示:牙齿缺失与富于营养物质、富含纤维食物和蔬菜的摄取不足有关,并可导致血清生化指标下降;而修复缺失牙后也并不能显著改善其对机体营养的影响。在美国有关一般人群的口腔疾病的预防与治疗已有较多研究,但这些研究结果对于占美国人口约1/5的特殊人群,如先天痴呆、脑瘫、先天性各种综合症、脑及脊髓损伤、HIV/AIDS、退行性神经病变及精神病患者等并不适用。老年人及一些特殊人群由于有基础疾病需常年服用有毒副反应的药物,因此,容易患口腔疾病,如药物性口干、牙龈增生和味觉异常等。还有些药物含有蔗糖,若再合并口干或口腔卫生不良则更易患龋齿。头颈肿瘤手术后患者由于疼痛、咀嚼吞咽困难,严重影响口腔健康也易患龋病。为此,美国NIDCR建议在此方面运用现代技术进行创新性研究。
2.2 口腔健康的流行病学及行为医学研究(epidemi-ological and behavioral research in oral health) 口腔颌面部疾病是影响人类健康的最常见疾病之一。多数口腔疾病受生物、行为和环境因素的影响,如食物、自身保健、吸烟、饮酒、氟化水源等环境因素和口腔健康保健意识、医疗条件、遗传、口腔卫生状况、免疫状况等。对上述状况的深入研究无疑对治疗口腔颌面部疾病有重要影响。过去30年里,虽然口腔健康水平整体有所提高,但存在较大差异。人群中龋病、牙周病仍是常见疾病,在贫困人群、儿童及全身免疫功能低下者更为明显。
      舍格伦综合症是侵犯涎腺的自身免疫性疾病,目前美国有100~400万患者,多数为中年妇女;每年还约有4万头颈肿瘤患者因接受放射治疗而导致涎腺破坏;口腔颌面部疼痛在临床也较常见,约占人口的10%,包括由于龋病、牙周病、神经病理性及肌肉骨骼性疼痛所引起的;在美国颞下颌关节疾患约有1 000万人;再有,口腔颌面部发育畸形如唇腭裂发生率约为新生儿的0.1%~0.2%;此外,口腔颌面部外伤导致的语言障碍、咀嚼困难及面部畸形也较常见。目前有关这些方面的流行病学研究较少。
       本项目旨在促进上述口颌面疾病的流行病学及行为学研究,为改善口腔健康状况提供依据。
2.3 口腔感染性疾病III期临床研究(phase III clinical trials in oral infectious diseases) 以龋病和牙周病为代表的口腔感染是常见的慢性感染。 龋病和牙周病均是由牙菌斑生物膜中细菌引起。牙周病轻则是牙龈炎,重则可致牙松动脱落,在美国约半数的35~44岁的成年人有牙龈炎,约1/4有重度牙周炎。牙周病的发病中致病性细菌是起始因素,但糖尿病、吸烟会增加患牙周病的危险。近年来研究表明,母亲牙周病与新生低体重儿及儿童早期龋病可能有关,牙周病与心血管疾病和肺部疾病也可能有关。
      尽管龋病发病有所下降,但龋病仍然是青少年最常见的慢性感染性疾病。18%的2~4岁儿童有儿童早期龋病。儿童早期龋病的发生还与父母受教育程度有关。49.7%的75岁以上老年人有牙根面龋病。 免疫功能低下及放化疗患者更易感龋病。2001年,美国用于治疗牙周炎和龋病的费用达600亿美元。
      经过多年研究,NIDCR资助的院内外项目已经在龋病、牙周病及其他累及口腔的感染性疾病方面进行了抗感染物质、环境因素、遗传因素及宿主反应等方面的一系列基础研究。为改善国民口腔健康,促进上述研究成果向临床转化,NIDCR拟在以上有良好积累的研究基础上,进一步开展临床有效性和安全性研究。重点支持牙周病、龋病这两类人群发病率高的疾病的临床研究。此外,也支持其他由细菌、病毒及真菌引起的口腔感染性疾病的研究;重视口腔感染性疾病的预防、早期诊断、创新性干预治疗;支持高质量的有重要临床意义的研究。要求申请者提交治疗口腔各种感染的高质量的Ⅲ期随机双盲临床实验方案。
2.4 减少部分家庭中低体重儿及早产儿的研究(reducing preterm & low birth weight in minority families) 早产儿、低体重新生儿(<2.5千克)、超低体重新生儿(<1.5千克)已成为目前公众健康的重要问题。该情况的发生与种族和地区有关,此外心理压力、精神紧张、炎症对此也有影响。NIDCR推出此项目旨在探讨早产儿等出生缺陷发生的生物学机制,探讨生殖道、口腔微生物感染与炎症、贫穷、社会保障、文化信仰、情绪、环境、妊娠期吸烟和嗜酒等不良嗜好以及暴力等对上述出生缺陷的影响。
      除上述基础和临床研究外,NIDCR还启动了局部应用沙利度胺(thalidomide,反应停)治疗HIV/AIDS患者的复发性口腔溃疡的临床研究(clinical trial of topical thalidomide for aphthous stomatitis in patients with HIV/AIDS)和一些合同项目。
      自1948年成立以来,NIDCR在口腔医学研究方面取得了卓越成绩。从本指南可以看出,在基础研究中,重视包括各种病毒、真菌感染和肿瘤等HIV/AIDS口腔表现的发生机制、生物医学工程和疼痛机制的研究和交叉研究;在临床研究中,重视口腔与全身健康的关系研究及口腔慢性感染,特别是龋病和牙周病的研究。这些体现了最新美国口腔医学研究动向。

[参 考 文 献]
[1]  http://www.nidcr.nih.gov/research/newsForResearchers.asp

 
 
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