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CN:31-1600/Q
ISSN:1004-0374
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《生命科学》 2005, (5): 379-
严重传染病防治基础研究
金 奇
中国医学科学院 中国协和医科大学 病毒基因工程国家重点实验室,北京 100176
      传染病是严重危害人类健康的主要疾病之一。目前,传染病在发病率和死亡率方面仍居人类疾病的首位。据世界卫生组织报道,全球平均每年有1 700多万人死于各类传染病,占总死亡人数的1/3。全球每年分别死于急性呼吸道传染病、腹泻、结核、疟疾、乙型肝炎、艾滋病和麻疹等传染病的人数均达百万以上。世界卫生组织数次向全球发出警告:“我们正处在一场传染性疾病全球危机的边缘,没有哪一个国家可以逃避这场危机,也没有哪一个国家可以对此高枕无忧”。经济全球化、城市化、交通现代化和人口老龄化等为传染病的流行提供了有利条件,导致传染病的流行正在全球复活。居高不下的传染病发病率,不断涌现的新发、突发传染病等给全球社会稳定和经济发展带来极大破坏。世界各国政府均格外重视传染病的预防与控制。
      我国是传染病大国,传染病防控的形势依然十分严峻。
       ——传染病危害日趋严重 我国多种病原体感染和患病人数居全球之首。乙型肝炎病毒携带者约有1.4亿,艾滋病毒的感染人数已经接近100万,结核病患者达600万之多;每年流行性感冒和细菌性腹泻的发病人数多达千万。
       ——新、老传染病双重威胁 我国传染病的疾病谱复杂。一些原已被控制的传染病又卷土重来,结核病的新发病例正在以每天3 400多例的速度增加。艾滋病的流行已波及31个省(市、自治区), 其感染模式正从高危人群向一般人群传播。我国是引起世界流感大流行新变种毒株的主要发源地之一,“新一轮全球流感大爆发已经不是会不会发生的问题,而是何时发生的问题”。SARS等新发传染病不断出现(过去20年中又相继发现了30多种新的病原体)预示着新一轮新发传染病的威胁已经来临。
      ——传染病防治费用居高不下,严重影响经济发展和社会稳定 我国每年用于传染病患者的治疗费用达数千亿元人民币,而传染病爆发与流行对国民经济生产总值的影响更是不可估算。SARS爆发期间,数万密切接触SARS患者的人被隔离,我国与世界其他国家间的人员往来几乎停止,严重冲击了国家的正常秩序。2004年发生在我国的高致病性禽流感病毒的流行给养殖业造成巨大损失。
      ——迫切需要依靠科学研究发展新的防治手段 我国传染病预防与控制以及应急能力尚存在许多不足:检测技术相对落后;病原体的基础研究薄弱;疫苗和药物研究滞后等严重制约我国传染病预防与控制整体水平的提高。面对我国传染病的现状及发展趋势,迫切需要加强相关领域的基础研究,就重要病原体的变异规律、致病机制、机体防御机理等进行多学科的系统研究,提高我国传染病理论研究水平,为我国传染病预防与控制水平的提升提供原创性基础。
      病原微生物引起传染病流行的特点是病因明确,其流行规模和致病的严重程度取决于病原体的变异程度以及人群的易感状态。一种新的或新变种病原体在人群对其缺乏免疫力的情况下,往往在短期内大范围地席卷人群,造成严重灾难。许多严重传染病至今缺乏有效防治手段的主要原因是对这些微生物病原体的本质认识不足,对其变异规律、变异所致致病性和耐药性的改变及机体防御机制缺乏了解。因此,病原体变异的规律及变异与致病性的关系是传染病研究领域中的核心科学问题。
      国家重大基础研究规划(“973”规划)——“严重传染病防治基础研究”项目于1999年启动。项目集结了国内传染病研究领域中的优势单位,强强联合,优势互补。项目针对严重危害我国人民健康的乙型病毒性肝炎、艾滋病、细菌性腹泻、结核病和流感等五大传染病,围绕病原体变异与致病性改变、产生耐药性和免疫耐受以及不同临床转归这一科学问题,开展系统性研究。
      乙型病毒性肝炎:乙型病毒性肝炎是我国发病率占第二位的传染病。本项目围绕乙型肝炎病毒变异以及变异与耐药和致病性的关系这一重要科学问题为中心,从不同层次开展乙型肝炎病毒的分子结构与功能、调控、致病和机体免疫应答机理等方面的研究。在抗乙型肝炎病毒药物和药靶研发、新型治疗性疫苗的研制、病毒变异与耐药产生和预后(肝硬化和肝癌)的关系以及解决现有诊断方法存在的漏检等方面取得突破。通过对乙型肝炎病毒基因组的研究,发现研制新型抗乙型肝炎病毒感染药物的潜在靶标;提出抗病毒药物——干扰素抑制乙型肝炎病毒复制的新机制;初步揭示乙型肝炎病毒变异与乙肝患者不同预后(肝硬变、肝癌)之间的关系;首次发现病毒变异导致部分乙型肝炎病毒感染者出现表面抗原阴性的机制等;乙肝病毒基因变异与生物学特性研究获得了多个重要发现,包括在癌组织中首次发现存在有剪接体反转录的HBV 基因组缺失的变异,位于逆转录酶功能区(RT区)的HBV DNA 聚合酶第652位氨基酸Ser-Pro突变是导致HBV 复制增强的决定性因素以及G1862T变异显著影响HBeAg前体加工成分泌性的HBeAg等;利用酵母单杂交系统从正常人肝脏cDNA库中克隆了一个新的转录因子hB1F(B1 binding factor),hB1F是核受体超家族的新成员,属FTZ-F1亚家族(NR5A2),它与乙肝病毒(HBV)增强子II(ENII)的B1区段特异结合,具有反式激活ENII的功能,HNF1与hB1F的协同可使乙肝病毒DNA在非肝细胞HeLa中复制,可能是人乙型肝炎病毒嗜肝性的决定因素之一;此外,在国际上首先开展乙型病毒性肝炎治疗性疫苗的临床实验(目前已经进入II期临床试验),并阐明了DNA免疫接种及皮肤先天免疫的部分机制;免疫活性细胞治疗病毒性肝炎的临床研究取得实质性进展,利用其理论发展的免疫活性细胞治疗病毒性肝炎已经进入I期临床研究;阐明乙型病毒性肝炎治疗性药物拉米夫定耐药的机制;完成可定量检测肝炎病毒的PCR酶免检测试剂盒(已经得到新药证书)等。上述结果将极大地推动新型抗乙型肝炎病毒的药物、治疗性疫苗、诊断试剂和治疗方案的研制以及预测乙型病毒性肝炎患者的预后和指导慢性乙型肝炎患者合理用药等。
艾滋病:艾滋病在我国流行的规模急剧扩大,形势严峻。鉴于传染病的流行规律和趋势历来是传染病预防与控制策略制定的依据,也是传染病预防与控制领域的关键所在。本项目开展了全国范围(30个省、市、自治区)的艾滋病毒分子流行病学调查,初步阐明了我国艾滋病毒流行的特点,包括:我国艾滋病毒的型别、不同地区和不同人群(吸毒人群、献血人员和性传播人群等)携带病毒的主要型别、国外毒株在我国的传播路线以及艾滋病毒通过献血人员在不同地区扩散的途径等。研究发现我国流行的艾滋病毒有11种类型,其中主要以CRF-BC、B{$39}和 CRF01-AE亚型为主,B{$39}亚型HIV-1流行区域最广;分析发现,献血人员中主要以B{$39}亚型为主,吸毒人群中主要感染CRF-BC亚型,由性传播的人群中所有7种类型的HIV-1毒株全都存在,但以B{$39}、CRF01-AE和CRF-BC亚型最常见;绘制出国外艾滋病毒毒株经吸毒者进入我国的走向图以及B{$39}亚型毒株经献血者从河南向其他地区扩散的路线图。首次发现CRF-BC/CRF01-AE和B/CRF01-AE重组模式毒株。此外,首次发现并报道了我国艾滋病毒感染后病情长期无进展者中CEM15脱氨酶活性可能与一般感染者不同;发现ELDEWA为HIV-1 O型病毒株特有的免疫学表位;提出HIV-1表位疫苗的抗变异机理,提出表位疫苗是对付HIV-1变异的新战略。这些为研究重组毒株的广泛流行提供了线索,为制定正确的艾滋病防治战略提供了科学依据。
      细菌性腹泻:细菌性腹泻不仅是我国第三大传染病之一(年发病率中占据第三位),而且由于其致病谱(腹泻、脑膜炎和泌尿道感染等)和宿主范围广(感染人和多种动物)以及不同菌株间易发生基因互换等原因,使其成为最具产生新发传染病的病原体之一(近十几年来已先后出现人出血性肠炎和猪水肿病等)。
      本项目通过开展系统性研究,在国际上首次绘制了志贺氏菌属四个种代表株的全基因组精确图,并开展了致病性大肠杆菌属间、种间、群间和株间比较基因组学研究;揭示了志贺氏菌属所有血清型代表株基因组的组成特点、多样性、致病岛和重要代谢网络及其在不同条件下的表达谱;阐明了多个重要基因(包括操纵子和功能岛)的功能;首次结合垂直遗传和基因簇水平转移(细菌基因组进化过程中的重要事件之一)两个主要影响细菌进化和演变的因素探索了志贺氏菌属所有成员的进化过程和演变规律,提出了有关志贺氏菌属和致泻性大肠杆菌之间进化的新假说。上述研究工作及其成果具有源头创新的特点,使我国在相关领域中处于国际的最前沿。研究得到的分子标识不仅为发展新一代鉴别诊断技术提供支撑,而且将在可能出现的新发传染病病原体的快速鉴别诊断以及生物恐怖防御中发挥重要作用。
      有关霍乱弧菌的研究主要涉及流行株和非流行株毒力相关基因的分布特征、两类菌株的分化、噬菌体CTXF家族基因组的多态性、CTXF基因组调控区的功能及水平转移和霍乱弧菌分型噬菌体基因组序列差异等。发现流行株与非流行株在主要毒力因子方面的差别在于流行株含CTXF(即含毒素基因)和VPI毒力岛;在两类菌株的进化分类上产毒株型别集中而非产毒株存在明显的基因组多态性;霍乱弧菌小染色体的变异程度远高于大染色体;从无毒素基因的流行株中发现有不携带毒素基因的CTXF基因组(命名nct-CTXF),并测定了该基因组及五株分型噬菌体基因组全序列。通过噬菌体分型,在两类菌株中又细分为多种新的型别。此外,开展了两类菌株山梨醇发酵相关基因、Tat分泌系统以及比较蛋白质组学等研究。
      本项目还发现家畜家禽携带病原菌的比例和致病性大肠杆菌O157:H7爆发流行有关,提出羊是致病性大肠杆菌O157:H7最主要的宿主,家畜、家禽的病原菌可作为大肠杆菌O157:H7感染的预警指标;致病性大肠杆菌毒力岛的分布特点不同,具有属特异性,可以跨越属的界限,分布广泛的毒力岛往往和细菌的生命力相关;发现大肠杆菌O157:H7的两个新的、特异性毒力岛;系统性地开展了痢疾杆菌比较蛋白质组学(分泌蛋白、包膜蛋白和胞浆蛋白)研究;血清b2-MG可以作为早期发现O157:H7患者肾功能损伤的参考指标之一;发展免疫磁珠分离、免疫胶体金初筛技术提高了病原菌分离率等实用检测技术和指标(已经在全国各地疾病预防控制中心推广使用)。上述结果为我国卫生行政部门预防和控制该病提供了新的方法、思路、措施。
      结核病:我国是结核病高负担国家之一,耐药结核病形势严峻(平均每天新增病例1 000例以上),1/3以上的结核病患者存在耐药现象。但我国至今没有全国耐药[尤其是耐异菸肼(INH)和利福平(RFP)]结核分枝杆菌耐药基因突变的背景资料,而进口的耐药检测试剂盒由于不同地区结核杆菌耐药谱不完全相同,因此漏检和误检率较高,其后果导致无效医治或延误病情。本项目完成中国范围内具有地域代表性的部分结核分枝杆菌药物靶基因变异分析,首次绘制了具有代表性的耐药(针对目前结核病治疗的一线用药)变异谱;获得了利福平耐药相关基因rPOB突变涉及15个氨基酸的不同突变发生率和突变类型;联合突变的8种类型国外未见报道;首次提出我国目前的常规药敏结果不准等。上述研究初步阐明我国耐药结核分枝杆菌突变的特点,为发展我国快速结核分枝杆菌药敏试验提供了科学依据。
      流感:初步完成了我国近30年H3N2流感病毒变异的分析。通过对我国20世纪60年代至目前H3N2流感病毒HA基因的变异情况进行时间纵向追踪,并与国内外发表的资料横向比较,推测病毒抗原性变异的趋势。发现不同年代分离的毒株在进化树上分属不同的集群,其变异呈现出明显的年代顺序特征。核苷酸变异速度为0.4%左右,比文献报道的1992年以前为0.6%的速率要慢。 H3N2毒株以1984年为界分为两个谱系。
      通过项目的实施提升了我国传染病基础研究领域的水平和国际影响,初步建立了相关领域的研究体系和团队,培养了一批学术领军人才,使我国传染病防治领域的整体研究水平上升至一个新的层次。
 
 
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