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ISSN:1004-0374
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《生命科学》 2005, (4): 294-
肿瘤抑制基因理论的奠基者----记科学家卡纳德森
郭晓强
解放军白求恩军医学院生化教研室,石家庄 050081

      肿瘤学的研究一直是医学研究的一个重要领域,对于肿瘤的致病机理有各种假说,其中有一种就是基因说,现在科学家认识到许多肿瘤是由于特定基因突变造成的,关于基因学说,可以分为两种,一种为“癌基因”学说,认为癌基因的过度激活致癌,而另一种是“肿瘤抑制基因”学说,认为是这种基因失活所致。这两种学说对于肿瘤的机理研究和治疗带来了新的希望,在实际中广泛应用。对于“肿瘤抑制基因”学说的建立,科学家小阿尔弗雷德·乔治·卡纳德森(Alfred George Knudson, Jr.)作出了卓越贡献。
1 “两次打击”假说的提出
      卡纳德森1922年8月9日出生于美国加利福尼亚州的洛杉矶,1947年,从哥伦比亚大学获得硕士学位,并在1956年,从加州理工学院获得生化与遗传学博士学位。卡纳德森是一位儿科内科学家和遗传学家,主要研究一种比较罕见的儿童肿瘤棗视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)。视网膜母细胞瘤是由视网膜中不成熟的成视网膜细胞发生的,分为遗传和非遗传两种类型,遗传型一般两眼都生瘤,而非遗传型只发生在一只眼睛上。
      1971年,卡纳德森用统计学的方法分析了48个视网膜母细胞瘤病例后,发现遗传型的发生了一次突变,而非遗传型的则是两次突变的结果。卡纳德森将这种现象解释为遗传型的患者本身携带一个遗传得到的突变基因,故出生后只需再发生一次突变就可以出现肿瘤,所以表现为发病早,双眼均生瘤;而非遗传型的患者,本身不具有突变的基因,因此需要两次突变才可以发病,故发病晚,单发性。结合这些事实,卡纳德森提出了“两次打击”假说[1],即正常情况下(非遗传)的致癌需要基因发生两次突变才会产生。1973年,卡纳德森进一步完善了自己的假说,推测具有肿瘤抑制效应的等位隐性基因均发生突变后才能导致视网膜母细胞瘤的发生,并且在1976年推测视网膜母细胞瘤可能是染色体缺失的结果。在1982年,根据癌基因的称呼,他将其命名为“抗癌基因”(anti-oncogenes),后来科学家将其改称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)。现在已经知道,肿瘤抑制基因编码的蛋白质抑制正常细胞的转化,但是当等位基因均发生突变,造成蛋白质的合成终止后,就导致了肿瘤的发生。
2 肿瘤抑制基因的发现
      1983年,研究者发现视网膜母细胞瘤患者中的13号染色体发生了缺失,这就意味着抑制肿瘤发生的基因被删除,从而确定了视网膜母细胞瘤易感基因(retinoblastoma susceptibility gene, RB1)作为一个肿瘤抑制基因[2],同时也证实了卡纳德森推测的重要性。1986年,科学家最终将RB1基因克隆成功[3]。其后,科学家继续努力,认识到RB蛋白涉及到细胞周期的调节过程,从而对视网膜母细胞瘤的发生有了更深入的认识。
      基于“两次打击”假说和现代分子生物学技术的应用,研究者在随后的几年中鉴定了大量的肿瘤抑制基因,如Wilms瘤相关的WT1(Wilms tumor)基因,与神经纤维瘤(neurofibromatosis)相关的NF1和NF2基因,乳腺癌相关的BRCA1(familial breast cancer)基因等。其他一些肿瘤抑制基因虽然是独立发现的,但是它们也符合“两次打击”假说。
3 卡纳德森理论的意义
     卡纳德森的理论不仅在视网膜母细胞瘤研究方面取得了成功,而且开启了现代肿瘤遗传学研究新的领域,对于人类癌症研究发挥着关键性的作用。他的简单又直观的“两次打击”假说和肿瘤抑制基因概念使复杂的肿瘤形成过程变得清晰、明白。
      卡纳德森的假说是在癌基因概念出现之前提出的,更加说明了其意义重大。一系列肿瘤抑制基因的发现对于肿瘤的治疗和预防带来了新的希望。由于肿瘤抑制基因的缺陷导致了细胞恶化和肿瘤生长,因此通过各种方法补救基因的缺陷成为研究者当前的一个重要研究方向。
      卡纳德森由于在肿瘤抑制基因理论建立方面的贡献而获得了一系列的奖励,重要的,如1998年获得有“美国诺贝尔奖”之称的拉斯克临床医学研究奖等。特别是2004年卡纳德森还由于在人类癌症发生的肿瘤抑制基因理论的建立方面的显著贡献而获得了京都基础科学奖。
      卡纳德森现在是福克斯蔡斯癌症中心(Fox Chase Cancer Center)的研究员和宾夕法尼亚大学医学院儿科学和人类遗传学教授,仍在进行肿瘤遗传学和治疗方面的研究。相信卡纳德森教授将会取得更大的成就,并获得更多的荣誉。

[参 考 文 献]
[1] Knudson A G.Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA, 1971, 68(4):820~823
[2] Friend S H, Bernards R, Rogelj S, et al. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma. Nature, 1986, 323:643~646
[3] Cavenee W K, Dryja T P, Phillips R A, et al. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma.Nature, 1983, 305:779~784

 
 
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