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ISSN:1004-0374
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《生命科学》 2005, (3): 193-
新时代的重大科学前沿探索——国家“973”计划项目“脑功能和脑重大疾病的基础研究”结题验收
吉永华
上海大学生命科学学院,上海200444
      20世纪90年代初,自美国率先提出并实施“脑的十年”国家科技发展的宏伟蓝图,随即欧共体成立了“欧洲脑的十年”委员会,日本也全面启动了庞大的“脑科学时代”国家科研计划,标志着人类推进文明社会的塑造和活力科技的发展已步入到探索脑奥秘的时代引领特征。扼要诠释脑科学的内涵—— 这一新时代重大科学前沿探索项目的战略目标:阐明智力与思维的脑机制“理解脑”;延缓衰老和治疗神经性和精神性疾病“保护脑”;发展脑风格的人工智能和神经计算系统“创造脑”。
      我国在脑科学研究领域拥有一支训练有素和具有优良传统的专业科研队伍。从冯德培和张香桐等老一辈科学家们对我国神经生理科学的技术平台和学科建设的奠基性开拓,到我国改革开放以来不断涌现出的一批批活跃在国际相关学术舞台的新人英才,已在国际脑科学和我国的生命科学研究领域形成了颇具实力和影响的中坚力量。我国政府一贯对脑科学的基础研究给予高度的重视和大力的财政支持,“八五”和“九五”期间由杨雄里院士牵头的“脑功能及其细胞和分子基础”科研项目纳入了国家科委设立的攀登资助计划,“十五”期间国家科技部批准设立了由杨雄里院士担当首席的“脑功能和脑重大疾病的基础研究”作为国家“973”计划资助项目之一(1999~2004)。该项目于2004年10月经国家科技部组织的同行专家组评审结题验收。专家们充分肯定了该项目在资助期间的执行情况和在科研成果与人才培养等方面取得的突出业绩,高度赞誉该项目对加速促进我国脑科学研究的学科建设与发展和大幅提升我国在相关国际学术领域的整体竞争实力所做出的历史性贡献。
       针对国际上脑科学的发展趋势以及面临着的强势竞争环境,我国“脑功能和脑重大疾病的基础研究”立项时的总体设想是:选择对脑科学发展及脑疾病的防治有全局意义的学科前沿课题,充分考虑国内现有优势单位的研究优势和特色,不失时机地弥补或加强我国基础薄弱的重大研究领域。该项目选定从神经元离子通道及其调控、突触传递及其调控、神经元的受体及其信号转导、神经元回路信息编码与加工、神经生长与发育及其调控、脑高级功能的机制等六大块内容展开对脑功能的多层次基础研究。此外,以老年性痴呆(AD)的发病机制与防治基础和帕金森病(PD)的发生机制与防治基础为主攻方向展开对脑重大疾病的基础研究。上述两大方面的研究内容有着紧密的有机联系:神经细胞和脑的发育以及神经元信号的发生、转导、传递、整合是脑高级功能的基础,也是探索脑疾患创新性防治对策的基础。项目的总体目标为:(1) 在神经活动基本过程的细胞和分子机制的若干方面取得重要发现,形成若干创新理论,对学习记忆和汉语认知形成有特色的新理论;(2) 对AD和PD的发病机制的认识有重大推进,达到国际先进水平,并提出若干有中国特色的治疗方案;(3) 以本项目有力推动脑科学有关科研基地、实验室的建设,培养一批青年科学家。自定的预期硬性指标是在项目执行的5年期间内在有影响的国际性学术杂志上发表250篇以上原创性研究成果论文。针对论文的认定,项目组和专家组成员经过反复共同协商讨论制定了严格的验收标准:必须以承担/参与本项目课题的骨干科学家为通讯作者并标注以国内单位为主要研究基地和本项目的“973”资助,借以体现根植国内本土的源头创新自主知识产权,弘扬独立自主、奋发图强的民族精神与风范。
      分布在全国十几所大学和中科院所属相关研究所的70余位中青年科研骨干先后承担/参与了该项目各课题的研究攻关。项目的有效实施,无论从科研成果还是从人才培养等方面均赢得了可喜可贺的骄人业绩。达到或大幅超额完成了各项具体量化指标:截止到2004年9月,本项目各课题组共发表被标准认定的学术研究论文752篇,其中被SCI期刊收录的论文482篇,在国际神经科学领域影响因子(IF>3.5)处于最高15%的学术期刊上发表论文98篇。若干原创性学术论文或主介本项目研究成果的综述先后被Nature Biotechnology、Proceedings of the National Academy of Science USA、Journal of Neuroscience、Trends in Neuroscience和Progress in Neurobiology等国际一流刊物接受发表。另申报和获授权中国知识发明/新产品专利共39项,研究成果获得国家自然科学奖二等奖两项以及其他各种奖励多项。在项目执行期间有66人次在国际相关学术会议作特邀报告,7人入选国家教育部“长江学者奖励计划”,3人入选中科院“百人计划”,9人荣获国家杰出青年科学基金的资助,陆续培养博士后39人,博士生221人,硕士生228人。
      经课题专家组讨论评议,该项目形成拟推荐的重大研究成果共6项。
1 异常痛信号的神经编码、加工与调控
      该成果开创性地构建了具有我国科学知识产权的动物实验模型,并在与其他模型的比较研究中获得了一些重要发现,如毒素致痛和根性痛发作的分子和细胞神经生物学机制、外周伤害性感受器(TRPV1)敏化的信号分子机制、初级和次级感觉细胞异常兴奋的非线性动力学时间编码特征和混浊时间序列跨多突触可传递特性以及脊髓中枢敏化的多分子机制等。该成果对阐明毒素蛰伤致痛机制、寻找外周和脊髓中枢镇痛药物的分子靶点等具有重要的参考价值和理论意义。
2 汉语认知加工的脑机制
      在国内率先采用fMRI和ERP等脑成像技术开展了汉语认知加工的脑机制研究。其中关于在汉语加工中词的情绪义对梭状回激活的调制作用,小脑参与汉语信息处理等发现具有较高的原创性,受到了国际同行的关注和多次引用。此外,在脑成像研究方法学上,率先把事件相关和参数设计fMRI技术引入人类小脑功能的研究,把“后掩蔽”加“注意调节”技术与核磁共振成像技术相结合,精确调控刺激的呈现时间,探讨非注意条件下大脑自动处理语言信息的进程,在一定程度上弥补了核磁共振成像技术在考察时间进程方面的不足。
3 褪黑素的神经元保护机制与老化的早期诊断
      发现脑内褪黑素下降水平依赖于ApoE4/4基因表型,并与AD病早期病理改变密切相关。证实褪黑素具有抑制离体细胞tau蛋白过度磷酸化,降低Ab的生成。另发现褪黑素在整体动物脑内具有清除羟自由基的能力和减少神经细胞DNA的单链和双链DNA的损伤以及线粒体DNA的氧化损伤作用。研究成果对阐明脑内褪黑素下降与脑老化的关系,为发展褪黑素检测AD患者早期诊断的可能性,提供了重要依据,也从机制上提出了褪黑素的脑保护作用及其预防脑老化的潜在可能性。
4 前额叶皮层和海马学习与记忆功能
      针对a2受体参与前额叶工作记忆的神经元机制以及参与行为抑制功能、应激与毒品寻求之间的关联及其海马LTD机理、SNAP-25和Tob基因参与记忆巩固以及石衫碱甲和吡咯烷酮类药物增强前额叶儿茶酚胺能神经递质释放等课题所取得的一系列研究成果,对阐明注意缺损多动症的机制及开发新的针对性治疗药物、合理解释毒品成瘾的学习和记忆机理、加深理解记忆巩固的机制以及石衫碱甲和吡咯烷酮类药物改善认知功能的作用均具有重要的学术理论意义,为探讨和实际应用提供参考价值。
5 GIRK通道生理功能的分子基础
      研究成果发现,GIRK钾通道分子中存在功能不同的G蛋白bg亚基调节位点。GIRK4通道蛋白分子中Leu339/ GIRK1通道蛋白分子中Leu333位点为介导激动剂诱导电流的调节位点;GIRK4通道蛋白分子中His64/ GIRK1通道蛋白分子中His57位点为介导基础电流的调节位点。发现GIRK与一些经典神经肽受体和神经营养因子受体在中枢神经元共存,提出并证实了Gbg效应分子GIRK通道蛋白分子上存有多个功能各异的调节位点学术新观点。
6 神经元表面受体信号转导调控机制的研究
      研究发现阿片类药物可调控G蛋白偶联受体激酶在脑内的表达,揭示了G蛋白偶联受体激酶催化的受体磷酸化及其对阿片信号的同源负反馈调控机制。另发现激活肾上腺素受体等其他神经信号转导体系可引起PKC介导的阿片受体磷酸化和内吞并导致药物失敏,揭示了调节阿片类药物作用的新的神经生理途径。此外,研究成果还阐明了蛋白激酶C对阿片信号的异源负调控机制,证明了学习记忆分子钙调蛋白激酶在阿片耐受成瘾,尤其是心理依赖形成中的关键作用。
     “脑功能和脑重大疾病的基础研究”项目的实施实现了在全国范围内形成具有我国脑/神经科学研究特色的大概念、大科技创新平台和大合作攻关的空前良好局面。项目中取得的每项成果无不凝结着杨雄里、韩济生和陈宜张等德高望重院士们的智慧,也印忆着每位参与者为之付出的艰辛历程。正如项目首席科学家杨雄里院士在结题评审会上深情地总结到:“该项目产生的深远意义不仅仅体现在取得了许多重要的研究成果上,更令人感到由衷欣慰的是,在项目实施过程中,造就了一批拔萃的中青年学科带头人,他们已成为不可低估的中国神经科学研究的新生代中坚力量”。另值得一提的是,该项目内部始终洋溢着浓厚、严谨和民主的学术气氛,队伍团结融洽,确保了各课题的圆满完成,也给每位参与者留下了难以忘怀的眷念,必将激励着大家在探索脑的奥秘行进途上发扬传统,继往开来,勇攀新的高峰。
 
 
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