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ISSN:1004-0374
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《生命科学》 2006, 18(1): 15-
从研究脑的发育和可塑性来揭示脑与智力和创造性的关系——“973”基础前沿项目“脑发育和可塑性基础研究”(2000~2005年)
郭爱克
中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所,上海 200031

     生命活动是物质运动的最高形式,而思维活动则是生命活动的最高形式。DNA双螺旋结构是生命演化的一个伟大奇迹,人类的大脑是智力演化的又一伟大奇迹。恩格斯讲过,思维是地球上最美丽的花朵。“人类基因组计划”伟大工程的完成和深入发展完全改变了生命科学的面貌,它从根本上展示了生命世界的多样性和生命本质的一致性之间的辩证关系。生命活动已不再被看作是个别基因或蛋白质的行为,而是由成千上万种基因、蛋白质和其他化学分子相互作用构成的复杂系统的行为。同样,智力活动也不是个别分子、神经元、离子通道、突触的行为,而是通过不同层次关联而建立起来的复杂而精细的神经回路网络系统的整合行为。
      脑科学的总战略目标是揭示基因—脑—智力的关系,探索深层次的生命和智力本质,说明生命和脑系统是怎么工作的,这是人类认识自然和自身的伟大的科学探索。
1 “脑发育和可塑性基础研究”项目内容
      “脑发育和可塑性的基础研究”项目的总体构思,是从脑的发育和可塑性的角度来揭示脑与智力和创造性的关系。我们在2000年立项申请报告中有这样一段叙述: “了解人类的大脑和它的认知功能是最具挑战性的基础科学命题之一……看来很少疑问的是,智力发展的关键在于对脑发育过程的调节以及与神经联系的形成和可塑性有关的各种过程”。我们从脑发育到神经可塑性再到神经整合,再到学习记忆和高级认知功能,设计了与神经系统发育的不同时期和阶段,神经系统可塑性相互关联的研究内容,从较微观的分子和细胞层次,经过神经回路的介观层次,直到较高级的脑功能和认知行为的宏观层次的共五个课题:(1)神经元存活、神经干细胞发育和神经元迁移相关的调节因子的研究;(2)神经营养因子对轴突生长和突触形成的调节;(3)学习和记忆的突触可塑性机制;(4)脑的整合功能:机制、发育及可塑性;(5)蛋白激酶级联反应,钾调蛋白和神经细胞存活。
2 “脑发育和可塑性基础研究”总体目标
      项目总体目标是:(1)对干细胞发育、神经元迁移和存活、轴突生长与突触形成的细胞和分子机制的了解取得重要突破;(2)在学习、记忆与视知觉领域,对认知功能(含决策功能)的发育与可塑性的细胞和分子机制取得重要突破;(3)将神经营养因子和干细胞技术的研究成果应用于治疗进行性、急性神经退行性疾病,即帕金森氏症和早老性痴呆,以及神经系统损伤;(4)应用脑的整合功能的机制、发育及可塑性研究获得新概念,为某些与知觉和认知功能障碍有关的神经-精神疾病的诊断和治疗提供新的思路,并应用于计算机视觉和人工智能的研究,为设计促进认知功能发展与提高创造力的教育计划做出贡献。
3 “脑发育和可塑性基础研究”的五年研究目标
      项目设定的五年研究目标:(1)阐明若干已知神经营养因子和神经肽对神经发育过程中神经轴突生长、神经元存活及突触形成(包括体内和体外)的作用及其细胞和分子机制;(2)发现一些新的因子或了解一些已知因子在调节神经发育中的协同作用;(3)阐明与学习、记忆及其他认知功能(如决策功能)相关联的突触可塑性的细胞和分子机制;(4)阐明在视网膜和视皮层内大范围整合的突触机制和相关神经回路,具有不同整合性质的神经元和神经元群在图像信息处理中的作用,及这些突触机制和神经回路的发育、可塑性及动态特性。
4 “脑发育和可塑性基础研究”项目的研究成果
      中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所独立承担了该“973”基础前沿项目——“脑发育和可塑性的基础研究”(2000—2005年),已经圆满结题。该项目实现了许多重要的突破性进展,取得了许多重要的研究成果:(1) 在分子水平上确定了神经细胞极性形成和维持的原理, 发现一个称为GSK的蛋白激酶的活性对确定神经细胞极性起关键作用;(2) 在神经纤维生长导向的分子机制方面, 发现通过G蛋白耦联受体传递信号的白细胞趋化因子SDF-1能够引导神经纤维生长, Rho 家族小分子鸟苷三磷酸酶(Rho GTPases)在神经生长锥内起到传递外界导向因子梯度信号的重要作用, 揭示了TRPC离子通道在神经导向中的作用;(3) 神经递质分泌与调控机制的研究发现一种由动作电位诱导的,但是不依赖于钙离子的分泌(CIVDS),CIVDS的发现为统治神经信号传递领域50年的Katz(诺贝尔医学或生理学奖得主)理论提供了第一个反例;(4) 揭示了调控阿片类物质镇痛作用和耐受的新机理,发现 P物质前体调控的阿片受体转运是形成吗啡耐受的关键性机理,还发现阿片受体被快速地嵌入细胞膜,改变感觉神经元对受体激动剂的敏感性,介导镇痛作用;(5) 发现突触可塑性的新形式:神经元膜兴奋性和信息整合特性的可塑性,对突触可塑性的基本概念作出了重要补充和修正;(6)胶质细胞与神经元的相互作用的研究发现,长时程增强(LTP)的形成需要胶质细胞参与,提供了胶质细胞参与LTP形成的直接证据及分子机理,提示胶质细胞提供了GABA之外的第二抑制系统,为人们认识突触抑制提供了新机理;(7) 视觉皮层功能筑构的研究发现具有不同整合特性的神经元在视皮层聚集在一起,形成一种小球状结构,对了解脑处理复杂图像信息的神经机制具有十分重要的意义;(8) 从基因—脑-行为-认知的结合上,首次发现了果蝇在面对两难视觉线索时,具有基于“价值评估”的趋利避害的抉择能力,并发现果蝇脑中的蘑菇体参与这一过程;(9) 发现在一定的时间—空间条件下,果蝇跨视觉和嗅觉不同模态之间的学习记忆的协同共赢和互惠传递,有助于揭示学习/记忆的深层机制和发展多模学习理论,等等。
5 “脑发育和可塑性基础研究”项目发表的研究论文
      高质量高影响力的科学论文是基础研究重要成果的载体之一。在五年期间,本项目在国际学术期刊上共发表重要的研究论文60余篇(表1)。这些研究工作基本上都是在神经科学所的实验室完成的。在这60余篇论文中,在通常称作神经科学领域的七大杂志上发表的原创性论文26篇(表2),包括在Cell上 2篇、Nature 1篇 、Science 2篇、Neuron 6篇等。从论文被引用的检索情况分析,我们的原创性论文被许多在国际顶尖杂志发表的论文所引用,引用次数已达394次之多。
      特别应当指出的是, 本项目以本土工作发表了我国神经科学领域第一篇论文的期刊有:Science(2001)、Neuron(2002)、Nat Neurosci (2002)、 Nat Cell Biol (2003)。2005年1月14日出版的美国生命科学权威杂志Cell发表了“神经细胞极性形成和维持的原理”研究成果的论文。 Cell杂志是国际权威刊物,对论文的要求很高,在学术界影响大。它曾在1980年发表过一篇中国大陆学者的论文, 如今是25年后再次发表中国大陆学者论文, 论文的全部研究工作都是在中科院上海生命科学研究院神经科学研究所完成的。
       本项目所发表的一系列研究论文被国际同行频繁引用。例如, (1) Rho GTPase传递神经导向信号研究证明了一条重要的信号转导通路。该研究发表在2003年1月的Nat Cell Biol上,这是中国科学家第一次在该杂志上发表论文。该期杂志在封面对这项工作进行了标题介绍。网上期刊Nat Signal Transduct将这篇论文作为特征性论文推荐给读者。论文发表两年多来被国际同行引用已超过45次。(2)SDF-1指导神经生长的研究第一次发现了通过G蛋白耦联受体传递信号的神经导向因子。该研究发表在2002年9月的Nat Neurosci上,至今已被国际同行引用达55次。 (3)背根节神经元和脊髓基因表达可塑性研究成果发表在Proc Natl Acad Sci USA,三年来被国际同行引用达45次之多。 (4)在大鼠背根神经节神经元上发现了一种由动作电位诱导的,但不依赖于钙离子的分泌(CIVDS)。而在大鼠肾上腺嗜铬细胞中没有这种CIVDS现象。在此之前,统治神经信号传递领域50年的Katz假说认为,动作电位诱导的神经细胞中的分泌本质上都是由钙离子导致的。CIVDS的发现为Katz理论提供了第一个反例,因而在该领域形成很大的影响。该研究论文2002年发表在Nat Neurosci,目前已被引用19次。 (5)在胶质细胞的研究发现神经元突触活动释放的谷氨酸激活胶质细胞的AMPA受体,后者释放ATP对该突触(自突触)及邻近突触(异突触)产生抑制作用,表明经过胶质细胞的介导,神经元可以对相邻的没有突触联系的其他神经元产生影响。该工作在Neuron(2003)发表,同期杂志发表了对该工作的评论专文指出, “胶质细胞通过ATP介导异突触抑制 (这一发现) 向人们提出了一系列有意义的问题,促使人们对神经系统整合功能提出新的令人振奋的假说……提示胶质细胞提供了GABA之外的第二抑制系统……为人们认识突触抑制提供了新的机理……。这些研究(为该领域将来更深入的研究)点亮了一线曙光。” (Neuron, 2003, 40)。美国科学院院士、著名神经科学家 Charles Stevens在其综述中指出:“这一发现向人们提出了一系列有意义的问题,包括如何将这些(胶质细胞的)作用整合到神经(网络)计算模式中”(Curr Opin Neurobiol, 2003, 14: 341)。这些发现对认识神经元环路的概念和神经元信息处理的原理都将产生重要影响,受到学术界高度重视,自2003年12月发表以来,被引用20多次,并在多篇综述中介绍。(6)“果蝇面对两难视觉线索的抉择行为”的论文发表在Science (2001),被专家评论为“奠定了他们在任何动物决策和选择这一问题的世界领先地位” “也是中国二十年来生命科学实验设计最漂亮的工作之一”,“具有开创一个新领域的可能”。该论文被国际著名神经科学家 Heisenberg在Nat Rev Neurosci (2003)详细地引用和评论。(7)果蝇在视觉和嗅觉不同模态的学习与记忆之间的协同双赢和相互传递的科学发现,在2005年7月发表在Science上。
6 结语
      在五年间,该项目还凝炼出很多有前景的生长点,期望会有更多重要的研究成果涌现出来。该项目对我国神经科学的发展上起到了一定的引领和带动作用,在国际神经科学舞台上显示了中国神经科学界的能力和水平,赢得了良好国际声誉。但是, 我们必须清醒地看到,在脑科学领域尚没有揭示像“双螺旋”那样的“推动群山”的“金科玉律”,也不可能期待在一个早上,突然宣布脑的奥秘已经被揭开。它目前还是一个看不到尽头的科学探索,但它有利于人类理解脑保护脑培育脑模拟脑,有利于我们中华民族的尊严和智力放大。中国的脑科学正在出现蓬勃发展的气势,愿中国的脑科学引领国际潮流的时刻早日到来!

 

 
 
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