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ISSN:1004-0374
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《生命科学》 2006, 18(4): 307-
神经变性病的机制和防治的基础研究
王晓民
首都医科大学,北京 100069
      神经变性病是一大类严重危害人类健康的脑疑难疾病,其中以老年性痴呆(Alzheimer{$39}s disease, AD)和帕金森病(Parkinson{$39}s disease, PD)最为常见,具有高发病率、高患病率和高致残率的特点。我国现有1 000万AD和PD病人,随着人口老龄化,50年后将会到2 000万人以上。这给家庭和整个社会带来沉重的负担,势必影响中国社会的和谐和经济的可持续发展,已经并将进一步成为人口与健康领域中的重大问题。
      尽管目前已经知道AD和PD的主要病理表现是进行性和选择性的神经元变性死亡,伴有特征性蛋白质的异常聚积和包涵体形成,但对其发病原因仍不清楚,发展机制不甚明了,尚无可靠的早期诊断方法,更无有效的治愈和干预措施。现有研究发现,某些特定蛋白质的异常修饰和错误折叠可导致神经细胞的功能紊乱;某些相关基因则与发病机制有关。这些工作为进一步揭示以AD和PD为代表的神经变性病的复杂发病机制奠定了相当的基础。
      为进一步深化对这类常见、多发、危害严重疾病的认识,提出有效的早期诊断和干预、治疗措施,国家科技部批准“神经变性病的机制和防治的基础研究”为国家重大基础发展规划“973”资助项目(2006~2010)。该项目拟紧密围绕研究由于神经变性病相关基因改变而导致特定蛋白质异常表达、修饰和折叠的机制以及这一过程与神经细胞氧化应激、能量代谢障碍、炎症免疫反应等功能紊乱之间的相互关系在神经元变性死亡过程中的作用,来阐明特定蛋白质的异常修饰、错误折叠与神经细胞功能紊乱及它们之间的相互作用是神经细胞变性死亡的核心机制这一关键科学问题。
      围绕这一核心问题,该项目将具体研究和回答下列问题:(1)寻找和识别中国人与AD、PD发病相关的新基因、已知基因的新突变和(或)易感基因,研究这些基因改变如何单独或与环境因素相互作用引起蛋白质的异常表达、聚积,从而导致神经细胞变性死亡过程的机制;(2)研究AD、PD发病过程中特定相关蛋白发生异常修饰、错误折叠、聚积的分子机理及其所导致的细胞功能紊乱(如氧化应激、能量代谢障碍、兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子缺乏和胶质细胞增生等)以及蛋白质异常和细胞功能紊乱之间的相互作用,从而导致选择性神经细胞死亡的机制;(3)寻求以特定基因改变、蛋白结构和功能异常以及细胞功能紊乱为靶位的神经细胞变性死亡的标记物和干预及治疗新方法。
       该项目的主要研究内容:   
      (1)收集中国人AD、PD病例(家系和散发)及特殊人群,建立DNA库和脑组织库,进行已知疾病基因突变和基因多态性相关分析,并建立相关基因突变库;定位和克隆新的疾病基因和功能相关基因;针对所发现新突变或相关基因,利用基因工程技术(包括过表达和基因沉默技术)建立细胞、果蝇和猴模型,研究这些基因改变单独或与环境因素相互作用引起蛋白质的异常表达、聚积而导致神经细胞变性死亡的机制。
      (2)利用收集的AD与PD病人脑组织标本(特定核团和神经细胞、斑块沉积物和包涵体),系统分析蛋白质差异表达,鉴定差异表达蛋白,发现和鉴定AD、PD发病过程中特定的相关蛋白,建立并比较异常修饰蛋白质表达谱,研究这些蛋白质改变单独或与其他蛋白质相互作用,导致神经细胞功能紊乱和神经细胞变性死亡的机制。
      (3)针对已知和(或)新发现的与神经变性病相关的蛋白质,分析蛋白质异常修饰和错误折叠形成和降解的分子机制及影响因素,并研究这些蛋白质的异常修饰和错误折叠导致神经细胞功能紊乱和神经细胞变性死亡的机制。
      (4)根据上述研究结果而建立的各种疾病模型的基础上,研究细胞功能紊乱发生和导致神经细胞变性死亡的机制,尤其是蛋白质异常与氧化应激、膜结构改变、慢性炎症反应等细胞功能异常等关系;同时研究细胞功能异常如何反过来进一步影响蛋白质异常表达、修饰和折叠以及环境毒素、金属离子对这一相互作用过程的影响;探讨它们在导致选择性和渐进性神经细胞变性死亡中的作用。
      (5)结合上述几个方面的研究成果,以特定基因改变、蛋白质结构和功能异常和细胞功能紊乱为靶点,筛选能反映AD和PD特征病理学的基因、蛋白质和生物化学改变的分子标记物,评估它们在疾病风险预测和早期诊断中的敏感性及特异性;探讨这些分子标记物以及心理物理学特征与脑功能影像改变的关系;建立临床上能预测神经变性病发病风险、反映神经细胞渐进性变性过程的客观和准确的早期诊断方法。
      (6)根据已知和上述针对蛋白质异常修饰、错误折叠和神经细胞功能紊乱机理的研究,从神经元保护、替代和修复入手,为研究某些有可能发展为新药的作用靶点,探讨可能为最终阻断神经变性死亡过程,达到临床治愈的治疗方法提供丰富的理论和实验基础。
      上述主要研究内容紧紧围绕关键科学问题,重点进行神经变性病中两个最具代表性的疾病AD和PD中神经细胞变性死亡的发生、发展的机理探讨,从病因学、发病机制和疾病诊治三个方面深入开展较系统性的基础和临床基础研究工作,以临床诊断和治疗AD、PD为最终目的。
我们期望该项目的实施会促进我国在神经变性病研究领域的工作从总体上取得一定的突破,在揭示我国AD、PD发病特征、机制和防治措施等方面达到国际领先水平。
 
 
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