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ISSN:1004-0374
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《生命科学》 2006, 18(5): 411-
2型糖尿病发生发展的分子机制研究
吴家睿
中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所,上海 200031

1 糖尿病的特征及其危害
      糖尿病(diabetes)是一种与胰岛素产生和作用异常相关、以高血糖症为主要特征的代谢性疾病,包括以胰岛素绝对缺乏为主的1型糖尿病及以胰岛素相对缺乏和胰岛素抵抗为主的2型糖尿病两种类型。目前,糖尿病在世界范围内已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康的第三大慢性病。
      糖尿病是世界公认的顽症之一,人们得了糖尿病后很难治愈,通常需要长期服药;病症的持续期可以长达几十年。糖尿病的主要危害不是糖尿病本身,而是在糖尿病发展过程中出现的各种慢性并发症。糖尿病引起的大血管病变可以导致动脉硬化、舒缩功能障碍及加重血管损伤后内皮炎性反应和血管平滑肌增殖等,造成动脉粥样硬化和冠心病等糖尿病心血管疾病;而糖尿病微血管病变则会引起高血压、糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变。虽然现代医学技术已能有效地控制大多数患者的血糖,但仍无法有效地预防和治疗糖尿病引发的慢性并发症。由于糖尿病并发症的高发性和严重性,糖尿病已经成为世界第五大致死性疾病。
      随着我国近年来经济和社会发展水平迅速提高,引起了人们生活方式和饮食结构的变化,我国糖尿病患病率也呈明显上升趋势。我国糖尿病患病率已从1980年的0.67%上升到2004年的5.5%,增加了9倍。在沿海和发达省市,如广东、北京和上海等地糖尿病的患病率已接近10%。据国家统计局2004年报告,全国糖尿病患病人数已超过2 000万。目前,我国的糖尿病患者数量仅次于印度,是世界上糖尿病第二大国。更令人担忧的是,据世界卫生组织预测,到2030年时,我国的糖尿病患者人数有可能翻一倍,达到4 230万[1]。
      我国糖尿病人群的构成以2型糖尿病为主,占糖尿病人群的90%以上。2型糖尿病的病因非常复杂,涉及到各种遗传因素和环境因素以及它们间的相互作用。我国2型糖尿病的发病率的迅速攀升说明中国人特定的遗传结构是中国人群2型糖尿病发病率迅速增加的一个重要因素。但是,在发达国家,城市和乡村的2型糖尿病发病率很接近;而在发展中国家,城市化则带来了2型糖尿病的高发病率[1]。这意味着后天环境的改变,如膳食结构的改变、肥胖(obesity)等城市化特征在我国的2型糖尿病发生中也扮演了重要角色。
     遗传因素在2型糖尿病发生方面扮演着重要角色。在1型糖尿病中遗传因素的重要性估计为50%,而在2型糖尿病中其重要性则达到90%。流行病学调查表明,2型糖尿病有着明显的地区和种族差异[2]。然而,2型糖尿病虽然有强烈的遗传倾向,但绝大多数2型糖尿病的遗传模式不遵循经典遗传规律,属于高度异质性的多基因疾病。
      2型糖尿病不仅涉及遗传因素的作用,而且也与环境因素紧密相关。在2型糖尿病研究领域,公认的最重要的环境因子是肥胖。流行病学调查表明,肥胖者的2型糖尿病患病率比正常体重的人群要高5到10倍[2]。研究者还发现,从发展中国家移民到发达国家的人群,由于接受了移民国的高热量饮食以及低运动的生活方式而造成其2型糖尿病患病率比其原住国的人群有明显的增加[3]。可以认为,2型糖尿病的形成取决于各种致病的遗传因素和环境因素之间复杂的相互作用。
2 糖尿病研究的新思路
      糖尿病是一种涉及到全身的代谢性疾病,包括血液、肝脏、胰岛、肌肉和脂肪等组织和器官以及它们之间的相互作用,只有通过对个体的研究才能够真正揭示糖尿病发生与发展的机制。因此,随着基因操作技术的进步,模式生物和疾病动物模型越来越受到重视。由于同一个基因在不同组织中的表达和作用通常是不一样的,因此,现在更强调采用组织专一性基因敲除小鼠来研究糖尿病。以胰岛素受体为例,目前除了整体性胰岛素受体基因敲除小鼠外,还有肝脏、肌肉、脂肪、b细胞等各种组织专一性胰岛素受体基因敲除小鼠;每种表型都不一样[4]。
      由于2型糖尿病的形成与个体的遗传因素和所生活的环境因素紧密相关,因此,对动物模型的研究还不足以揭示人类的糖尿病发生与发展的机制。更进一步地说,因为不同种族的人群2型糖尿病的形成的遗传因素和环境因素以及两者间的相互作用可能是有所差异,所以要认识中国人的2型糖尿病的发病机制需要针对中国人群开展研究,也就是说,应该选择国内与2型糖尿病相关的流行病学资料、遗传家系样本、临床资源等作为主要研究对象,针对中国人的遗传结构和环境变化和针对国内特定的遗传因素与环境因素之间的相互作用来开展研究,以真正揭示出中国人的2型糖尿病发生与发展的机制,并为发展适合国情的2型糖尿病防治方法打下基础。
      2型糖尿病是一种典型的慢性病,表现为疾病存在着发生与发展的自然病程。对2型糖尿病的自然病程的研究是指,系统地描述疾病各个阶段发生和发展的规律及研究上述变化规律的发生机制,它具有两层含意,一方面是从临床表型的角度描述疾病的发生发展;另一方面则是从生物学角度认识疾病的演变过程和发生机制,即疾病发展过程中的生物分子,如基因、蛋白质、代谢分子等的变化规律。后者的某些变化往往早于临床表型的出现。所以,从生物学角度的研究更能揭示疾病自然病程的本质,并有可能发现更多的、能够标志疾病发展阶段和预测疾病发展的生物信息。因此,分子水平的糖尿病自然病程的研究,既能为深入研究疾病的发病机理和病因学提供科学假设和理论依据,又能指导疾病的预防和治疗。
      2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病,其发生与发展过程涉及到众多的基因、蛋白质和代谢小分子及其相互作用。越来越多的研究者认识到,从简单的、线性的角度来研究糖尿病是不够的。因此,当前对糖尿病的研究不仅采用经典的分子细胞生物学方法,而且还逐渐开始采用基因组学、蛋白质组学和代谢组学等“大科学”方法。更重要的是,这些“组学”技术不仅为糖尿病研究领域提供了新的研究方法和技术,而且为系统生物学研究策略开拓了发展空间。系统生物学策略可以概括为:把经典的分子细胞生物学方法与“组学”方法、计算生物学方法整合起来,从复杂的、动态的、整体的角度研究糖尿病等复杂性疾病。2003年,英国科学家组织的重大研究计划“Biological Atlas of Insulin Resistance”(BAIR)就是以系统生物学研究思路为核心[5]。显然,以生命复杂性为主要研究对象的系统生物学策略必然是今后开展糖尿病发生与发展机制研究的主要途径之一。
      2型糖尿病发生与发展机理的研究涉及到信号转导和能量代谢等各种基础生命科学问题。因此,没有深入的基础研究工作,就不可能了解糖尿病发生与发展的分子与细胞机制;但是,如果不能将2型糖尿病的临床问题转化为基础科学问题,或者没有将基础研究的成果转化到临床研究,也很难真正揭示出2型糖尿病的发生与发展机理,更难达到防治疾病的目的。显然,2型糖尿病发生与发展机理的研究应该是基础研究与临床研究的结合。这种类型的研究正是目前欧美生物科学界强调的“转化型研究”(translational research)。因此,对中国人2型糖尿病发生发展的研究也将基于“转化型研究”的特点来进行,从而使研究成果能够迅速地转化到对2型糖尿病的防治中去。
3 小结
      综上所述,糖尿病是一个正在严重威胁着我国人民健康的复杂性疾病。尽管过去在糖尿病研究方面已经取得了许多成绩,但要想完全揭示这种疾病的发生发展机制,并获得更为有效的防治方法,研究者还面临着巨大的挑战。针对这一挑战,国家专门启动了“2型糖尿病发生发展的分子机制研究”的重大项目,希望通过国内糖尿病基础研究力量和临床研究力量的合作,能够更深入和全面地阐明中国人2型糖尿病发生的遗传背景;了解各种环境因素在胰岛素抵抗发生中的作用机理,并认识遗传因子与环境因子的交互作用,以揭示出2型糖尿病发生与发展的分子机制,为2型糖尿病新的防治策略的制定提供理论依据。更重要的是,该项目的开展将有可能取得一批与2型糖尿病防治相关的应用成果,包括获得可以准确和早期监测2型糖尿病发生发展进程的生物分子标记物,发现可以作为2型糖尿病及其并发症治疗的潜在药物靶点;建立有效的早期干预2型糖尿病发生与发展过程的新方法。此外,这个项目的开展将有助于建立一种切合我国实际的基础研究与临床应用紧密结合的“转化型研究”模式,并促进针对复杂性疾病的系统生物学在中国的发展。

[参 考 文 献]
[1] Wild S, Roqlic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030.  Diabetes Care, 2004, 27(5):1047~1053
[2]  Diamond J. The double puzzle of diabetes. Nature, 2003, 423: 599~602 
[3]  Zimmet P, Alberti K G, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature, 2001, 414(6865): 782~787
[4]  Kitamura T, Kahn C R, Accili D. Insulin receptor knockout mice. Annu Rev Physiol, 2003, 65: 313~332
[5]  http://www.bair.org.uk/

 

 
 
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